奥希替尼(AZD9291)对HER2突变肺癌的研究

　　HER2（或ERBB2）畸变，包括扩增和突变，已被归类为致癌驱动因素，占肺腺癌的 2% 至 6%。HER2扩增也是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 获得性耐药的重要机制。然而，由于临床前研究和临床试验有限，目前对于HER2异常的肺癌患者仍然没有可用的护理标准。为了满足非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者靶向HER2的临床需求，我们进行了一项全面的临床前研究，以评估第三代 TKI 奥希替尼 (AZD9291) 的疗效。

　　实验设计：

　　生成了三种模拟NSCLC 中个体HER2改变的转基因小鼠模型 (GEMM)，并测试了奥希替尼在体内对抗这些HER2畸变的功效。

　　结果：

　　奥希替尼治疗在 HER2wt过表达和EGFR del19/HER2模型中显示出强大的功效，但在HER2外显子 20 插入肿瘤中没有显示出强大的功效。有趣的是，我们进一步发现奥希替尼和 BET 抑制剂 JQ1 联合治疗显着提高了HER2突变 NSCLC的反应率，而 JQ1 单药治疗没有显示疗效。

　　结论：

　　总体而言，我们的数据表明，奥希替尼作为单一药物或与 JQ1 联合使用，对肺癌中的多种HER2畸变具有强大的抗肿瘤功效。我们的研究为未来单独或与表观遗传药物联合使用奥希替尼靶向NSCLC 患者的异常HER2 的临床试验提供了强有力的理论依据。

　　肺癌是癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌的 85%。NSCLC 有三种亚型：腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。靶向治疗的迅速发展主要出现在肺腺癌与特定的致癌驱动程序，尤其是EGFR和ALK突变。对于 EGFR 突变，已经开发了三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，目前正用于肺癌治疗。

　　HER2 是 ErbB/HER 家族中的另一种受体酪氨酸激酶，并与其他家族成员（如 EGFR）形成异二聚体以激活下游信号传导。与最近 EGFR TKI 的临床进展相比，HER2 靶向仍然是 NSCLC 的迫切临床需求。HER2扩增和过表达驱动多种癌症类型的肿瘤发生，例如乳腺癌、卵巢癌和胃癌。在乳腺癌中，靶向治疗如曲妥珠单抗和拉帕替尼在临床治疗中是有效的。然而，肺癌中的HER2畸变显示出对这些治疗的抵抗力，可能是通过组织特异性机制。

　　目前的 HER2 靶向疗法由两组组成：TKI 和基于抗体的药物。阿法替尼等 TKI 证明了体外细胞系测定的功效，我们之前的临床前研究表明，阿法替尼和雷帕霉素的组合对由HER2外显子 20 插入驱动的肺肿瘤显示出疗效。然而，阿法替尼对 HER2 阳性肺癌患者的临床益处仍不清楚，需要更多的临床试验。先前的数据表明，曲妥珠单抗作为单一疗法未能证明临床获益。最近，两项基于曲妥珠单抗的试验显示了 adotrastuzumab-emtansine 偶联物或曲妥珠单抗/紫杉醇组合治疗 HER2 阳性肺癌的一些希望。因此，需要为具有HER2异常的肺癌患者开发新的疗法。

　　在 NSCLC 中发现的HER2畸变包括扩增和突变，两者都会导致 HER2 激活。奥希替尼 (AZD9291) 是第三代 TKI，不可逆地特异性靶向致敏和耐药的 T790M 突变 EGFR。它对 EGFR T790M 突变显示出比标准铂加培美曲塞疗法更高的疗效，因此最近被 FDA 完全批准用于转移性 EGFR T790M 阳性 NSCLC。奥希替尼与 EGFR 的致敏和 T790M 突变的半胱氨酸 797 残基共价结合，但不影响野生型 。这种结合特异性仅在少数患者中导致轻微的副作用，而不是早期的 TKI，后者可能由于其野生型 EGFR 靶向而导致严重的毒性。微信扫描下方二维码了解更多：