卡博替尼Cabozantinib诱导的心脏毒性相关研究

　　在过去的几十年里，分子靶向治疗的出现改变了医学肿瘤学的格局——以前被认为是绝症的患者现在有了更多的治疗选择，证明可以延长生存期。一个例子是肾细胞癌（RCC）；鉴于其无数的临床表现，很大一部分患者在诊断时患有局部晚期或转移性疾病。从历史上看，此类患者的治疗选择有限且预后不佳。然而，在过去几年中，血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，如贝伐单抗、舒尼替尼和帕唑帕尼，已被证明可以改善无进展生存期，尽管关于药物心脏毒性的报道越来越多包括高血压和心力衰竭。因此，越来越需要更好地选择患者、预防和监测治疗期间的心脏毒性，以及探索替代的更安全药物。

　　卡博替尼（Cabozantinib） [一种针对间充质上皮转化因子 (MET)、VEGF 受体 (VEGFR) 和 AXL 的小分子、多靶点 TKI] 已成为不仅用于转移性 RCC 的有希望的药物，而且还用于治疗甲状腺髓样癌和肝细胞癌。在最近的一项试验中，卡博替尼在转移性 RCC 的无进展生存期和缓解率方面优于舒尼替尼 。因此，2019 年 ESMO 指南将其作为纳武单抗和易普利姆玛联合治疗后中危至低危 RCC 患者的二线治疗。鉴于相关 VEGF 抑制剂和 TKI 的已知心脏毒性，以及越来越多关于其在具有良好肿瘤反应的患者中的临床意义的文献，卡博替尼可能的心脏毒性作用仍有待阐明。

　　Iacovelli等人的前瞻性观察研究。试图描述卡博替尼对转移性 RCC 患者的心脏毒性作用。总共有 22 名患者在开始使用卡博替尼后因不良临床事件、左心室射血分数 (LVEF)、N 端脑钠肽 (NT-proBNP) 和高敏感性肌钙蛋白 I (hsTnI) 的变化而进行了长达 6 个月的随访水平。排除标准是预先存在的心血管合并症，如未控制的高血压、冠状动脉疾病（尽管显然有 2 名患者患有缺血性心脏病）和心力衰竭。这些患者中的大多数处于国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMDC) 中度风险，并被诊断为透明细胞 RCC。在基线时，9.1% 的患者 LVEF 降低了 50-55%；64.7%（17 名可用于分析的患者中有 11 名）NT-proBNP 升高，27.3% 的 hsTnI 水平升高。

　　在 3 个月时，在剩余的 18 名具有 LVEF 数据的患者中，33.3% 的患者 LVEF 下降，但没有人的 LVEF <50%。只有 7 名患者进行了 6 个月的随访，7 名患者中有 1 名患者的 LVEF 降低。基线水平正常的患者 NT-proBNP 或 hsTnI 水平没有变化；对于基线 NT-proBNP 和 hsTnI 水平升高的患者，这些生物标志物的变化与基线、3 个月或 6 个月时的 LVEF 之间没有显着相关性。

　　整个队列中有 2 起不良心血管事件。一名患者在 4 个月时突然死亡，在治疗 3 个月时没有先例的 LVEF 变化或 NT-proBNP 增加，因此得出死亡原因与卡博替尼没有直接关系的结论。另一名患者在接受卡博替尼治疗 6 个月后出现 LV 收缩功能障碍（LVEF 从基线时的 70% 降至 3 个月时的 60% 和 6 个月时的 47%），但仍无症状。总体而言，作者得出的结论是，使用卡博替尼存在“发生 LV 收缩功能障碍的极其轻微的风险”，并且“鉴于相关临床获益的可能性较低，应避免对无症状患者进行常规心脏功能评估”，同时在出现临床症状时保留”。

　　Iacovelli等人的这项研究。是评估卡博替尼心血管安全性的重要第一步，卡博替尼预计在不久的将来会得到更广泛的使用。然而，一些研究局限性值得注意。作者表示，需要 38 名患者达到 80% 的功效才能显示假设的 LVEF 下降>10%，且 2 侧 α 水平为 0.05，但仅招募了 22 名患者，这削弱了研究的功效。由于 LV 功能障碍被定义为根据任意分界点（下降 ≥ 10% 至低于 50%）的二元（而不是连续）结果，因此可能会忽略 LVEF 的细微降低。重要的是，只有 7 名患者进行了 6 个月的随访。因此，LV 功能障碍的发生率估计为 14.3%，二项式 95% 置信区间为 0.4% 至 57.9%。即使假设没有进行后续 LVEF 测量的患者实际上都没有发生左室功能障碍（即，22 名患者中只有 1 名有左室功能障碍），发生率仍为 4.5%，95% 的置信区间为 0.1 % 到 22.8%。由于样本量小，对 LV 功能障碍率的这种不精确估计不能可靠地排除临床上显着的心脏毒性风险。此外，由于数据可能并非完全随机丢失，如此高的辍学率，观察到的发病率可能存在偏差。由于样本量小，对 LV 功能障碍率的这种不精确估计不能可靠地排除临床上显着的心脏毒性风险。此外，由于数据可能并非完全随机丢失，如此高的辍学率，观察到的发病率可能存在偏差。由于样本量小，对 LV 功能障碍率的这种不精确估计不能可靠地排除临床上显着的心脏毒性风险。此外，由于数据可能并非完全随机丢失，如此高的辍学率，观察到的发病率可能存在偏差。

　　作为临床实践中监测 LVEF 的常用成像方式，本研究中使用经胸超声心动图来测量 LVEF，但有一些注意事项需要牢记。通过超声心动图测量 LVEF 受操作者和技术变异的影响。目前还不清楚是否有失明其他临床信息和检查的顺序的单一的echocardiographer，以及是否采用3维技术或对比度，以提高LVEF测量。此外，越来越多的人认识到 LVEF 降低是心脏毒性的晚期表现。例如，在关于多柔比星诱导的心脏毒性的更成熟的文献中，LVEF 与心脏活检心肌毒性等级的相关性较差，这表明在 LV 功能障碍发作之前可能已经发生了实质性甚至不可逆的心肌细胞损伤。由于治疗延迟和 LVEF 恢复程度之间存在潜在的反比关系，现行指南建议尽快开始使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 进行心脏保护治疗，以治疗 LV 收缩功能障碍，即使是无症状的 。还有越来越多的证据表明，先发制人地使用 ACEI 和 β 受体阻滞剂可以预防心脏毒性。这些观察结果挑战了 LVEF 作为化疗引起的心脏毒性的最佳标志物。事实上，最近的研究表明，LV 应变在检测亚临床心肌损伤方面可能更敏感，并可能提供更多的预后信息 。

　　除了成像，hsTnI 和 NT-proBNP 等生物标志物可能在心脏毒性的早期检测和监测中发挥有价值的补充作用。而 Iacovelli等人的研究。评估hsTnI和NT-proBNP，有大量缺失数据。只有 17 名患者和 6 名患者（根据提供的表格）分别具有基线 NT-proBNP 和 hsTnI 测量值，甚至更少的患者在 3 个月和 6 个月时具有随访数据。值得注意的是，生物标志物数据呈现为二分法（正常与.异常）而不是连续变量，这进一步削弱了揭示任何真实变化的能力。最后，对于其他 VEGF 抑制剂和 TKI，卡博替尼可延长 QT 间期并引起明显的高血压 。不幸的是，本研究未报告这些关键数据。

　　随着新型和更有效的全身化疗不断改善癌症结果，心脏肿瘤学是一个快速扩展的领域，旨在优化癌症患者的无进展生存期和总体生存率 。我们现在需要超越癌症相关的预后，高度警惕化疗药物的长期安全性，并将心血管风险作为癌症幸存者的竞争性死亡原因加以解决 。亚科维利等人。应该赞扬他们评估卡博替尼心脏毒性的开创性尝试，卡博替尼是一种用于转移性 RCC、甲状腺髓样癌和肝细胞癌的新兴分子靶向治疗。然而，鉴于上述研究的局限性，无法确定卡博替尼的心血管安全性。确定在卡博替尼治疗期间不需要常规心脏功能监测也为时过早。我们同意作者的观点，包括心血管合并症患者在内的真实世界队列研究至关重要——而治疗决策应通过平衡每位患者的风险和收益来个体化，关于卡博替尼诱导的绝对风险和风险因素的更准确信息心脏毒性将更好地告知共同的临床决策。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。