克唑替尼（crizotinib）可能是过去十年中最成功的抗癌药物之一。与传统化疗相比，克唑替尼显示出较高的肿瘤缓解率和较长的无进展生存期。克唑替尼通过靶向 c-Met、CD74-ROS1和 EML4-ALK介导这些有益活动。此外，最近的报告表明，克唑替尼靶向 nudix 磷酸水解酶超家族成员 MTH1。在后一种情况下，发现 (S)-克唑替尼比 (R)-克唑替尼更有效。重要的是，通过 RNAi 介导的敲低来抑制 MTH1 功能或通过 (S)-克唑替尼治疗导致癌细胞中的选择性细胞死亡，但不是正常对应物。据报道，许多 MTH1 抑制剂具有抗增殖作用，包括 (S)-克唑替尼。有趣的是，最近一项旨在鉴定有效 MTH1 抑制剂的研究表明，抑制 MTH1 的两种化合物 NPD7155 和 NPD9948 未能在宫颈癌 HeLa 细胞中显示出明显的毒性。同样，一系列 MTH1 抑制剂与 (S)-克唑替尼一起在各种细胞上开发和测试 。该研究的结果还显示 (S)-克唑替尼对一组细胞的活力的影响有限。研究人员得出结论，(S)-克唑替尼的报告效应可能是“脱靶”效应，或者换句话说，与 MTH1 抑制无关。因此，导致（S）-克唑替尼诱导的人非小细胞肺癌细胞死亡的潜在分子机制仍然是个谜。
我们着手确定（S）-克唑替尼诱导非小细胞肺癌细胞死亡的机制。我们假设 (S)-克唑替尼可能在不依赖于 MTH1 的 NSCLC 细胞中表现出抗增殖活性。根据一些观察，我们还假设该机制可能涉及 ROS 的产生。首先，克唑替尼已被证明会增加卵巢癌细胞的氧化应激 。其次，众所周知，与正常细胞对应物相比，癌细胞具有更高的内源性 ROS 基础水平。癌细胞中的 ROS 促进细胞增殖和存活，并加速突变和基因组不稳定性。ROS 的不良反应如促进细胞死亡通过高水平的抗氧化活性在癌细胞中受到控制。因此，(S)-克唑替尼有可能增加 ROS 并揭示 ROS 在 NSCLC 细胞中的不利、抗增殖作用。
事实上，我们的结果表明，(S)-克唑替尼在暴露 3 小时内诱导 NSCLC 细胞中的 ROS 生成。这种诱导是由独立于 MTH1 改变或抑制的机制介导的，因为在有或没有 (S)-克唑替尼的情况下 MTH1 的敲低没有改变 ROS 水平。ROS 的过量产生可能通过 DNA 损伤诱导细胞凋亡和细胞衰老。将氧化核苷酸掺入基因组 DNA 在 ROS 诱导的细胞凋亡中起着至关重要的作用。因此，(S)-克唑替尼对 MTH1 的抑制可能会通过使细胞无法清除和消毒氧化的核苷酸来放大 ROS 的毒性。我们知道 ROS 是核心参与者，因为允许细胞通过 NAC（以及 GSH）预处理防止氧化损伤，从而防止（S）-克唑替尼诱导 NSCLC 细胞凋亡。
为了响应通过 ROS 升高产生的氧化应激，(S)-克唑替尼治疗激活了 ER 应激反应。内质网应激表现为 eIF2α 磷酸化增加，导致蛋白质翻译的整体抑制。一个例外是 ATF4，它是 CHOP 诱导所必需的。CHOP 被认为是 ER 应激诱导的细胞凋亡途径中“承诺”的标志。我们已经证明 (S)-克唑替尼增加 ROS 水平并激活 NSCLC 细胞中的 ER 应激途径。然而，当我们降低 CHOP 的表达时，我们注意到细胞死亡显着但未完全正常化。然而，NAC 能够完全减弱 (S)-克唑替尼诱导的细胞死亡。这些结果表明内质网应激通路激活是机制的一部分，但不是观察到的细胞死亡的唯一途径。核心参与者仍然是 ROS，但下游机制可能是多因素的。部分机制可能涉及线粒体功能障碍。在许多人类癌症中，我们已经证明诱导 ROS 部分通过产生线粒体缺陷来介导细胞凋亡。(S)-克唑替尼是否也会导致 NSCLC 细胞的线粒体改变仍有待确定。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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