非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌的 80-85%，通常被诊断为晚期，预后较差。由于发现了许多致癌驱动因素，靶向治疗在 NSCLC 患者中产生了前所未有的结果。克唑替尼（crizotinib）是一种选择性小分子抑制剂，已广泛用于治疗 ALK 基因重排的 NSCLC 患者。最近的一项研究还表明，克唑替尼的 (S)-对映体通过靶向蛋白质 mutT 同源物 (MTH1) 表现出抗癌活性。自从这一发现以来，相互矛盾的研究对 MTH1 作为（S）-克唑替尼的治疗靶点提出了质疑。
克唑替尼是一种 ALK、c-Met、ROS1的小分子抑制剂，被美国食品和药物管理局批准用于治疗具有 ALK 重排的晚期 NSCLC。克唑替尼在靶向 NSCLC 方面显示出前景，并明显改善了患者的预后和生活质量。最近的研究强调了克唑替尼对映异构体在抑制不同靶点方面的重要性。ALK、c-Met 和 ROS1 抑制归因于 (R)-克唑替尼，而克唑替尼的 (S)-对映异构体对这些靶标的抑制可以忽略不计。有趣的是，(S)-克唑替尼以纳摩尔剂量抑制人类 mutT 同系物 (MTH1)，其效力比 (R)-对映异构体强约 20 倍。MTH1 是 nudix 磷酸水解酶超家族的成员。MTH1 水解氧化的核苷酸并阻止它们掺入复制 DNA。在结肠癌细胞中，(S)-克唑替尼显示出通过 MTH1 抑制诱导 DNA 单链断裂并激活 DNA 修复机制。结果抑制了小鼠的肿瘤生长，表明 MTH1 是 (S)-克唑替尼的靶点。然而，最近的研究对 MTH1 抑制剂的特异性提出了质疑，包括 (S)-克唑替尼。这些发展暴露出的是，（S）-克唑替尼介导抗肿瘤活性可能存在多种机制。
MTH1 的表达被认为可以保护癌细胞免受高水平活性氧 (ROS) 的细胞毒性作用。尽管与正常细胞相比，癌细胞本质上表现出高水平的 ROS，但 MTH1 可以通过将 8-oxo-dGTP 和 2-OH-dATP 转化为单磷酸盐来消毒氧化的 dNTP，从而防止氧化的核苷酸掺入 DNA 。因此，这表明 (S)-克唑替尼可能允许 ROS 介导的细胞增殖和存活，同时防止 ROS 的不利影响，例如促进细胞死亡。这些机制是否涉及非小细胞肺癌尚不清楚。在本研究中，我们检验了 (S)-克唑替尼通过 MTH1 非依赖性机制抑制 NSCLC 生长的假设。在培养研究和小鼠产生的肿瘤异种移植物中，我们发现 (S)-克唑替尼通过升高 ROS 和随后激活 ER 应激途径诱导 NSCLC 细胞凋亡。我们还表明这些活动独立于 MTH1。
选择 NCI-H460、H1975 和 A549 细胞和免疫缺陷小鼠作为模型来研究 (S)-克唑替尼治疗。通过MTT法、FACSCalibur、Western印迹、ROS成像和电子显微镜分析(S)-克唑替尼处理诱导的细胞活力、凋亡以及ROS和细胞内质网应激途径的变化。
在这里，我们报告 MTH1 不影响 NSCLC 细胞的存活。我们发现 (S)-克唑替尼通过增加细胞内活性氧 (ROS) 的水平，在培养的 NSCLC 细胞中诱导致死性内质网应激 (ER) 反应。ROS 产生的阻断显着逆转了 (S)-克唑替尼诱导的 ER 应激和细胞凋亡，独立于 MTH1。我们在 NSCLC 异种移植研究中证实了这些发现，并表明 (S)-克唑替尼诱导了 ER 应激和细胞凋亡。我们的研究结果揭示了 (S)-克唑替尼在 NSCLC 中的一种新的抗肿瘤机制，该机制涉及激活 ROS 依赖性 ER 应激细胞凋亡途径，并且不依赖于 MTH1 抑制。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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