劳拉替尼(Lorbrena)是从克唑替尼发展而来的

　　劳拉替尼（Lorbrena）是第三代大环、ATP 竞争性的口服 TKI，显示出对 ALK（Ki 1/4 0.70 nM）和 ROS1 重排（Ki 1/4 0.025 nM）的有效抑制。在体外和体内代谢物测定中，劳拉替尼能够改变 CYP/CYP450 途径的伴随药物底物的 PK，导致在临床试验中首次给药劳拉替尼前 12 天禁用 CYP3A 抑制剂。它对包括 G1202R 在内的所有已知的 I 和 II 代 ALK 抑制剂耐药突变体都有活性：事实上，劳拉替尼、克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼对 G1202R 的平均 IC50 值分别为 80、560、309 和 595 nM，允许得出结论，只有劳拉替尼抑制了这个目标。劳拉替尼是从克唑替尼发展而来的，目的是促进 CNS 渗透并减少 P-gp 依赖性外排。事实上，在非人类灵长类动物模型中的测定显示了 BBB 渗透，而在小鼠模型中，劳拉替尼的全身和颅内疗效提高了存活率。

　　劳拉替尼最初是在一项 I 期试验中进行评估，该试验包括晚期 NSCLC 患者，其中 ALK 重排患者、TKI 初治或在至少 1 次 TKI 后进展，占试验人群的 76%。在该组中，ORR 为 46%，CR 为 7%，PR 为 39%，SD 为 20%；既往 ALK TKI 患者的 ORR 为 57%，接受 2 种或更多 ALK TKI 治疗的患者的 ORR 为 42%。先前治疗者的估计 mDOR 为 11.7 个月；mPFS 为 9.6 个月，既往接受过 1 种 TKI 治疗的患者为 13.5 个月，接受 2 种或更多 TKI 治疗的患者为 9.2 个月。最常见的 TRAE 是高胆固醇血症 (72%)、高甘油三酯血症 (39%)、周围神经病变 (39%) 和周围水肿 (39%)，但唯一的 DLT 是 2 级神经认知改变（说话变慢、精神错乱和找词困难）。

　　这些数据目前正在一项 II 期试验中进行评估，该试验涉及 6 个不同扩展队列 (EXP1-6) 中的类似人群，根据以前的治疗和分子驱动的状态。发表了关于 ALK 重排 NSCLC 队列的初步数据，包括 TKI 初治 (EXP1)、克唑替尼预处理未 (EXP2) 或 (EXP3A) 既往化疗、1 种既往非克唑替尼 TKI 伴或不伴化疗 (EXP3B) 和 2 (EXP4) 或 3 个 (EXP5) 既往有或没有化疗的 TKI。在 EXP1 中 OR 为 90.0%；EXP2-5 OR 为 47.0%，即 EXP2-3A 中的 69.5%、EXP 3B 中的 32.1% 和 EXP4-5 中的 38.7%。在具有 CNS 可测量病变的患者中，EXP1 中的 iORR 为 66.7%，EXP2-3A 中为 87.0%，EXP3B 中为 55.6%，EXP4-5 中为 53.1%。在所有扩展中，mDOR 未达到，颅内或颅外疾病中均未达到；在 EXP 1 和 EXP2-3A 中未达到 mPFS，但达到了 5.5 个月（在 EXP3B 中和在 EXP4-5 中为 6.9 个月。

　　所有患者中常见的与劳拉替尼（Lorbrena）相关的 TRAE 是高胆固醇血症（总体 81% 和 16% 3-4 级）和高甘油三酯血症（总体为 60%，3-4 级为 16%。严重的 TRAE 发生在 7% 的患者中，只有 3% 的患者因医源性毒性而永久停止治疗。39% 的患者报告了任何原因导致的 CNS 影响，包括认知功能 (23%)、情绪 (22%) 和言语 (8%) 的严重程度、短暂性、间歇性和可逆性在剂量调整后为 1 或 2 级（所有患者中最常见的 TRAE 是高胆固醇血症（总体为 81%，3-4 级为 16%）和高甘油三酯血症（总体为 60%，3-4 级为 16%）。微信扫描下方二维码了解更多：