谋求用于该患者进一步治疗选择，所述治疗前的活检的福尔马林固定的石蜡包埋的样品和化疗后的血浆样品被送到OrigiMed用于靶向面板测序。通过对肿瘤组织和 ctDNA 的 NGS 分析检测到涉及MET外显子 3-5 的重复。该变体位于 MET 的细胞外 SEMA 结构域中。并被预测会导致 MET 二聚化和激活，从而促进肿瘤发生。根据 NGS 结果，未在患者中检测到其他致癌驱动因素，MET 激酶改变似乎是一个潜在的可药物靶点。克唑替尼（crizotinib）是一种多激酶抑制剂，对 MET 具有强效活性。因此，该患者于 2018 年 7 月接受了克唑替尼的超说明书治疗。克唑替尼治疗1个月后，患者干咳、胸闷症状明显好转。随后的胸部 CT 扫描显示主要病变明显缩小。然而，患者因经济困难放弃了进一步治疗。2018年10月再次发现疾病进展，患者于2018年11月死亡。
多种 MET 抑制剂，例如针对 MET 的单克隆抗体和 TKI 已在临床前研究和人体试验中进行了测试。MET已被视为肺癌的有希望的治疗靶点。因此，寻找可以选择可能从这种治疗中受益的患者的靶点仍然是一个研究热点。我们的研究提供的证据表明 MET 的 SEMA 重复代表肺癌患者的直接药理学目标。目前，市售的靶向剂均不具有抗 MET SEMA 突变的活性。此外，对于对化疗产生耐药性的 MET SEMA 突变患者没有标准治疗方法。因此，探索新的治疗策略以改善这些患者的生存结果尤为重要。
作为“驱动”基因之一，MET在许多实体瘤中发生突变并促进肿瘤生长。在 NSCLC 中已检测到多种MET改变，包括外显子 14 跳跃突变、扩增和过表达，其中一些变异已显示出对 MET 抑制剂的反应。此外，随着NGS的改进，在胞外SEMA结构域内发现了各种新的MET突变。该报告表明，NGS 可以成为检测新的MET改变亚型的强大工具。NGS 可作为常规技术为 NSCLC 患者探索更多治疗机会，而动态检测可能有助于解开特定机制。
据我们所知，这是 NSCLC 中 MET 外显子 3-5 重复的第一份报告。先前的研究支持 SEMA 结构域可能具有不依赖配体的二聚化和激活能力。MET外显子 3-5 重复突变可能导致重复氨基酸 400-567，从而影响 SEMA 的 6-7 β-螺旋桨结构，进而影响 MET 受体的二聚化和活化。因此，我们推测这种新的突变有可能通过改变 SEMA 结构域的结构来影响 MET 的二聚化和活化。因此，我们的结果提供了一个理论基础，即这种类型的 MET 改变可能很少见，但可以成为 NSCLC 患者的潜在治疗靶点。
总之，我们的数据提供证据表明 MET 的结构改变，例如细胞外 SEMA 域重复，可能代表 NSCLC 患者的药理学目标。此外，我们还为常规化疗失败后出现MET SEMA重复的患者提供了一些有用的临床经验。迫切需要更多的研究来发现其他罕见的MET激活突变，为携带这些突变的 NSCLC 患者带来更多的治疗选择。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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