卡博替尼(Cabozantinib)在结直肠癌中的强效抗肿瘤活性

　　抗血管生成疗法通常用于治疗 CRC。尽管患者获得了一些临床益处，但不可避免地会出现治疗抵抗。已经提出 MET 信号通路是抗血管生成治疗耐药的主要因素。MET 响应 VEGF 通路抑制而上调，并在肿瘤发生和进展中起重要作用。在这项研究中，我们着手确定卡博替尼（Cabozantinib）在临床前 CRC PDTX 模型中的疗效。我们在 80% 的治疗肿瘤中证明了对肿瘤生长的有效抑制作用。在具有PIK3CA突变的肿瘤中观察到最大的抗肿瘤作用基因。卡博替尼的潜在抗肿瘤机制包括抑制血管生成和 Akt 激活以及显着降低参与 PI3K 途径的基因的表达。这些发现支持进一步评估卡博替尼在 CRC 患者中的应用。PIK3CA突变作为敏感性的预测生物标志物很有趣，值得进一步阐明。卡博替尼在难治性转移性结直肠癌中的临床试验正在启动。

　　诱导血管生成并导致肿瘤新生血管形成是公认的癌症标志。促血管生成和抑制因子的平衡控制着血管生成。促血管生成因子中的核心是血管内皮生长因子 (VEGF) 途径，其促进内皮细胞的增殖并有助于癌细胞的生长和转移的关键方面。靶向VEGF或它的同源受体，VEGFR2一直药物开发的肿瘤学的焦点。

　　在晚期结直肠癌 (CRC) 的治疗范式中，用抗血管生成剂调节肿瘤血管系统显然是一种可行的策略。与单独的化疗相比，在疾病进展后加入标准二线化疗的贝伐单抗维持 VEGF 抑制预示着生存获益。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可抑制 VEGFR1-3、Tie2、Kit、RET、RAF、PDGFR 和 FGFR，与安慰剂相比，治疗难治性患者的中位生存期获益为 1.4 个月。然而，这些化合物的益处仅次于内在和获得性耐药性。

　　MET 信号通路已被确定为对 VEGF 治疗产生抗性的机制。MET 在许多癌症中广泛表达，并被肝细胞生长因子 (HGF) 激活，HGF 是一种由间充质谱系细胞分泌的蛋白质。MET 过表达发生在高达 70% 的 CRC 中，并且与进展、转移和不良预后相关。有趣的是，Bardelli 等人将 MET 基因座的扩增归因于西妥昔单抗耐药的原因。用 MET 抑制剂治疗显示 MET 扩增的 CRC 患者来源的异种移植物导致令人鼓舞的抗肿瘤活性。因此，在许多不同的恶性肿瘤中靶向 VEGF/MET 轴引起了极大的兴趣。

　　卡博替尼是一种口服多激酶抑制剂。主要靶标是对癌细胞生长和肿瘤血管生成至关重要的受体酪氨酸激酶，包括 MET、RET、AXL 和 VEGFR2。在临床前非结直肠模型中使用卡博替尼治疗已显示血管生成、肿瘤细胞增殖和存活率降低。卡博替尼在 CRC 临床前模型中的作用还有待研究；在本研究中，我们评估了卡博替尼在 CRC 患者来源的肿瘤异种移植 (PDTX) 模型中的抗肿瘤作用。

　　我们的研究揭示了 c-VEGFR2 和 c-Met 抑制剂卡博替尼在 CRC 的 PDTX 模型中的有效活性。对肿瘤内血管促进肿瘤生长和进展的依赖使得靶向血管生成成为结直肠癌患者的一种有吸引力的治疗方法。尽管这些药物在减弱血管生成方面是成功的，但临床益处是有限的。鉴于 MET 受体已被鉴定为通过促进肿瘤细胞的生长、存活和转移来促进对 VEGF 抑制的抗性，VEGF/Met 信号与 cabozantinib 的双重靶向值得进一步针对当前抗血管生成的临床评估CRC 患者的治疗方法。

　　卡博替尼（Cabozantinib）已被 FDA 批准用于进行性、转移性甲状腺髓样癌，在不同恶性肿瘤的临床前模型中具有活性。特别是，用卡博替尼治疗可减少肿瘤增殖和血管生成，从而在乳腺癌异种移植模型中诱导细胞凋亡。此外，在转移的实验模型中，与舒尼替尼（一种 VEGFR2 抑制剂）相比，卡博替尼显着减少了肺中乳腺癌细胞的生长。在转基因 RIP-Tag2 胰腺神经内分泌肿瘤 (PNET) 小鼠模型中，卡博替尼治疗导致肝转移显着减少，与单独使用抗 VEGF 治疗相比，这与总生存期增加相关。在其他临床前研究中，卡博替尼 (30 mg/kg) 在肺癌、神经胶质瘤、胰腺癌、甲状腺癌和前列腺癌中显示出抗肿瘤活性。我们的数据表明在临床前CRC PDTX模型卡博替呈现抗肿瘤活性。有16个CRC外植体对治疗敏感；12 个 CRC 外植体显示对肿瘤生长的静态影响，4 个外植体显示肿瘤消退。本研究中使用的 30 mg/kg 剂量完全在之前使用该化合物的其他研究中描述的药效范围内。卡博替尼对肿瘤生长的主要作用是通过减少我们敏感肿瘤中的血管生成，同时诱导细胞凋亡。这项临床前研究表明，cabozantinb 在临床相关性更强的 CRC 外植体模型中具有出色的抗肿瘤活性，可能是评估 CRC 患者的可行候选药物。

　　鉴于卡博替尼抑制不同受体酪氨酸激酶，这些受体酪氨酸激酶在诱导致瘤性生长方面发挥作用，我们评估了对该化合物的几个关键靶点的治疗效果。正如预期的那样，我们观察到 Tie2、VEGFR2（促血管生成因子）和 MET、RET 和 AXL 受体（致癌途径）的磷酸化降低。此外，在用卡博替尼治疗后观察到 MET 受体的上调，表明可能存在抑制 MET 和 VEGFR2 的补偿机制。已经描述了类似的发现，其中 VEGF 信号传导的阻断导致缺氧诱导的 MET 受体表达和激活。这可能是通过 HIF1α 与 MET 启动子和 MET 基因转录的结合介导的。MET 表达和激活的这种增加被认为是在这些条件下肿瘤细胞存活的原因，最终引发更具攻击性的表型。总之，这些发现表明了靶向 MET 受体与抑制 VEGF 通路以防止对 VEGF 靶向治疗产生耐药性的目标的价值。

　　与 MET 受体不同，AXL 和 RET 酪氨酸激酶激活对肿瘤生长和耐药性的贡献在 CRC 中没有得到很好的表征。虽然 AXL 被认为是 CRC 的不良预后标志物，并且对于肿瘤细胞的侵袭和迁移很重要，但人们对这一途径对 CRC 肿瘤生长的影响知之甚少。RET改变已在甲状腺（突变）和肺癌（融合）中被描述，并增强肿瘤细胞的生长；RET 中的失活突变可能反而在 CRC 中具有肿瘤抑制功能。值得注意的是，我们没有在我们的 CRC 外植体中发现 RET 或 AXL 受体的任何融合或突变。需要进一步的研究来描述这些途径对 CRC 致瘤性生长的重要性。微信扫描下方二维码了解更多：