克唑替尼(Crizotinib)的耐药基因

　　在过去十年中，超过 10 个可靶向的致癌驱动基因已在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中得到验证。间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 ROS1 激酶是与 ALK 和 ROS1 重排的 NSCLC 相关的两个新驱动基因。据报道，克唑替尼（Crizotinib）对 ALK 和 ROS1 的抑制在这些患者中非常有效且耐受性良好。然而，对克唑替尼的耐药性在治疗后数年出现，并且已经做出越来越多的努力来克服这个问题。在这里，我们回顾了 ALK 和 ROS1 的生物学及其在癌症进展中的作用。我们还总结了正在进行和已完成的验证 ALK 和 ROS1 作为癌症治疗靶点的临床试验。在综述的最后一部分，我们将讨论克唑替尼耐药的分子机制和克服它的重点方法。

　　2007 年在肺癌中发现转化棘皮动物微管相关蛋白样 4-间变性淋巴瘤激酶 (EML4-ALK) 融合基因，表明 ALK 不仅是非常罕见的血液系统癌症的驱动基因，还可以作为对于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。ALK 存在于大约 3% 至 5% 的 NSCLC 患者中，仅在美国每年就有大约 8,000 名患者。在 NSCLC 中 ALK 重排的报告发布几个月后，科学家们发现了 NSCLC 中 ROS1 癌基因的重排。克唑替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在携带 ALK 和 ROS1 重排的 NSCLC 患者中具有很高的临床效率。鉴于其在 I 期和 II 期临床试验中的高效和安全性，克唑替尼已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，作为晚期 ALK 重排 NSCLC 的一线治疗药物。

　　尽管大多数 ALK 和 ROS1 重排的 NSCLC 患者从克唑替尼中获益，但对靶向治疗的耐药性仍然是一个常见的临床挑战。随着 EGFR 酪氨酸激酶结构域内“看门人”T790M 突变的出现，对 EGFR 抑制剂产生耐药性；类似地，对克唑替尼的抗性部分源于抗性突变的出现。T790M存在于一半的EGFR靶向耐药病例中，是常见的EGFR耐药突变。2010 年描述了第一个在克唑替尼治疗后复发的 ALK 重排 NSCLC 患者。对该患者的胸腔积液标本进行 DNA 深度测序，确定了另外两个突变，L1196M 和 C1156Y。L1196M 和 C1156Y 的异位表达导致 EML4-ALK 转化的 Ba/F3 细胞对克唑替尼产生耐药性，表明这些肿瘤来源的 L1196M 和 C1156Y 突变降低了肿瘤对 ALK 抑制剂的敏感性 。在很大程度上已经确定了潜在的机制。与 EGFR 中的 T790M 突变类似，“守门人”L1196M 突变在 ALK 激酶的 ATP 结合域中添加了新的庞大残基，阻碍了克唑替尼的结合。

　　C1156Y虽然不是“看门人”突变，但也会引起克唑替尼与ALK的错位，间接导致ALK结合腔的构象变化，导致克唑替尼（Crizotinib）敏感性显着降低。然而，EGFR 耐药和 ALK 耐药之间的一大差异是仅在 ALK 抑制剂耐药患者中检测到多重耐药突变。除了L1196M和C1156Y，G1202R，S1206Y，F1174C，F1174L，D1203N，I1171T，1151T插件，L1152P和G1269A突变也胙克里唑替尼抗性。迄今为止，已经在大约 25% 的克唑替尼治疗失败的患者中发现了耐药突变。2013 年，在 ROS1 重排患者中也报告了由突变引起的对克唑替尼的耐药性。重复活检标本显示 ROS1 中存在 G2032R 突变，这在预处理标本中未检测到。患者死亡后，尸检结果显示所有病变部位均有G2032R突变，提示G2032R克隆的扩增和扩散可能是导致该患者对克唑替尼耐药的原因。与 EGFR 和 ALK 中的“看门人”突变不同，G2032R 突变位于 ROS1 激酶结构域的溶剂前沿，类似于 ALK 中的 G1202R 抗性突变。微信扫描下方二维码了解更多：