卡博替尼(XL184)治疗复发性卵巢癌

　　卡博替尼（XL184）是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向 MET (c-MET)、VEGF 受体 2 (VEGFR2)、RET、AXL、KIT、FLT-3 和 TIE-2，之前在复发性卵巢癌中显示出有希望的单药活性。

　　方法：

　　这是一项开放标签的 1:1 随机研究，比较卡博替尼每天 60 mg 口服 (PO) 与每周 80 mg/m2紫杉醇在 4 周内给予 3 周；招募了 111 名患者。资格包括持续性或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，以及至少一种但不超过 3 种既往化疗方案。

　　结果：

　　两个治疗组的中位 PFS 相似，卡博替尼为 5.3 个月，每周紫杉醇为 5.5 个月（HR 1.11（90% CI 0.77-1.61，p=0.64））。总生存期 (OS) 和无事件生存期 (EFS) 的二次分析表明，卡博替尼的表现不如每周紫杉醇。卡博替尼的中位 OS 为 19.4 个月，但每周紫杉醇未达到（HR 2.27（90% CI 1.17-4.41，p=0.04）。与每周紫杉醇 5.0 个月相比，卡博替尼组的 EFS 也更差，为 3.5 个月（ HR 1.81 (90% CI 1.24-2.63, p=0.01)。与每周紫杉醇相比，卡博替尼的总体反应率 (ORR) 较低（7% vs 24.1%）。胃肠道毒性，特别是恶心、腹泻和腹痛更严重在卡博替尼组中。

　　结论：

　　卡博替尼（XL184）和每周紫杉醇的中位 PFS 相似。然而，与每周紫杉醇相比，卡博替尼的 OS、EFS 和 ORR 更差。不能推荐以此剂量和时间表给予的卡博替尼作为复发性卵巢癌的治疗。

　　上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，2018 年美国估计有 22,240 例新病例和 14,070 例死亡。尽管细胞减灭术与铂类和紫杉类为基础的化疗相结合，导致大多数患者的临床完全缓解，但大多数晚期卵巢癌女性会复发并最终因化疗耐药性癌症的持续存在和最终生长而死亡单元格。因此，需要新的治疗复发性卵巢癌的方法。

　　抗血管药物的研究和使用已经渗透到前期和复发策略中，并改善了卵巢癌女性的预后。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子 (VEGF) 的单克隆抗体，在美国和欧洲都被批准与化疗联合使用，用于治疗复发性铂敏感（无铂间隔（PFI）>6 个月）和铂耐药。 PFI < 6 个月) 卵巢癌。其他抗血管药物已在卵巢癌中用于治疗复发；此外，不存在显着重叠毒性使得抗血管药物能够与化疗、酪氨酸激酶抑制剂和其他小分子抑制剂（如聚（ADP 核糖）聚合酶抑制剂以及免疫肿瘤药物）联合使用。

　　卡博替尼（XL184）抑制与癌症生长、转移和血管生成有关的多种受体酪氨酸激酶，主要靶标是 MET (c-MET) 和 VEGF 受体 2 (VEGFR2)，其他靶标包括 RET、AXL、KIT、FLT-3 ，和 TIE-2。c-MET 和 VEGFR2 均可调节肿瘤生长和血管生成，c-MET 抑制的临床前研究已证明具有抗卵巢癌活性。卡博替的初步测试确定除了其他癌症的抗卵巢癌的活性，例如肾细胞癌和甲状腺髓样癌。

　　在这项针对卡博替尼与每周紫杉醇治疗复发性卵巢癌的开放标签、随机 II 期研究中，主要目的是使用 CMH 统计比较两组之间的 PFS，并且卡博替尼被认为在临床上无意义且不值得进一步研究调查。与每周紫杉醇相比，卡博替尼治疗具有相似的中位 PFS。然而，与每周紫杉醇相比，卡博替尼组的次要终点包括 OS、中位 EFS 和总体 RR 在数值上都更差。此外，更多患者因卡博替尼组的毒性而被排除在研究之外；与每周紫杉醇相比，卡博替尼组恶心、腹泻和腹痛的胃肠道毒性更高。

　　作为一项更大的随机停药研究的一部分，卡博替尼之前曾在 70 名卵巢癌患者队列中进行过研究，该研究中卵巢癌组的阳性结果作为初步数据支持该研究的发展。在卵巢癌队列中，所有入组患者均开始每天口服 100 mg 卡博替尼，12 周时疾病稳定的患者随机接受继续使用卡博替尼或安慰剂。在卵巢癌患者队列中，50% 的患者患有铂类难治性或耐药性癌症；所有卵巢癌患者的中位 PFS 为 5.5 个月，第 12 周的 ORR 为 21%，这与铂耐药/难治和铂敏感患者相似。常见的 3 或 4 级毒性是腹泻、PPE、虚弱、HTN 和中性粒细胞减少症；37% 的患者需要减少剂量。

　　在我们的研究中，与每周使用紫杉醇相比，卡博替尼组的大多数其他次要终点（包括 OS 和 EFS）也更差；cabozantinib 的某些胃肠道毒性更严重，例如恶心、腹泻和腹痛。与每周紫杉醇相比，卡博替尼的 OS 更差的确切原因尚不清楚。卡博替尼方案可能影响了该组患者耐受研究外进一步治疗的能力，同时降低了总体 RR，从而使患者因癌症而出现更多症状。

　　其他抗血管疗法已在复发情况下作为单一药物进行了测试，例如贝伐单抗、西地尼布、ENMD2076、帕唑帕尼和舒尼替尼。这些药物的单药 RR 从舒尼替尼和 ENMD2076 的约 8%、贝伐珠单抗的高达 20% 以及西地尼布和帕唑帕尼的高达 17-18% 不等。然而，鉴于我们的研究和其他研究证明，单药抗血管药物 - 尤其是酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) - 用于卵巢癌治疗，鉴于其有限的单药活性和毒性特征，似乎没有令人信服的可行前景。在某些情况下，联合策略非常成功，特别是对于每周联合使用紫杉醇和贝伐单抗，产生了令人印象深刻的总体 RR 和 PFS 结果。然而，其他 TKI 和每周紫杉醇策略导致了混合结果，例如帕唑帕尼和每周紫杉醇的组合。

　　作为单一药物，卡博替尼（XL184）目前已被 FDA 批准用于治疗甲状腺髓样癌（批准剂量为 140 毫克胶囊剂）和转移性肾细胞癌（批准剂量为 60 毫克片剂）。在甲状腺髓样癌中，尽管在有和没有 RET 突变的患者中都观察到了抗肿瘤活性，但卡博替尼的更好结果可能与潜在的 RET 异常有关。然而，在肾细胞癌的情况下，在 METEOR 研究中，在转移性肾细胞癌中研究了卡博替尼与依维莫司，卡博替尼被证明具有优越的 PFS、OS 和 RR，与肿瘤 MET 表达无关。在我们的研究中，c-Met 表达和拷贝数不能预测临床结果。微信扫描下方二维码了解更多：