卡博替尼(Cabozantinib)治疗晚期肾上腺皮质癌

　　晚期肾上腺皮质癌 (ACC) 对米托坦和细胞毒性化疗方案的客观反应仅为 ~20%，并且早期肿瘤进展频繁。先前使用口服多激酶抑制剂的临床试验呈阴性，部分原因是无意中与米托坦发生药物相互作用。卡博替尼 (Cabozantinib) 是 c-MET、血管内皮生长因子受体 2、AXL 和 RET 的抑制剂，被批准用于晚期肾癌、先前索拉非尼治疗后的肝癌和甲状腺髓样癌。

　　16 名患有进行性 ACC 的患者（13 名女性）在 15/16 和 3 名（中位数，范围 0-8）进一步全身治疗后接受了卡博替尼。在之前的卡博替尼治疗中，所有患者均停用米托坦。7/16 名患者的米托坦血浆浓度 <2 mg/L，另外 6 名患者在使用卡博替尼前停药 >12 个月。在有可用血浆样本的 4/5 病例中，卡博替尼浓度处于预期的稳态范围内。分别在 13 和 3 名患者中观察到 1/2 和 3 级不良事件，并且与卡博替尼的已知安全性特征一致。最佳反应为 3 例部分反应，5 例疾病稳定，8 例疾病进展。中位无进展生存期和总生存期分别为 16 周和 58 周。

　　结论

　　在先前治疗失败后，Cabozantinib单药治疗作为晚期 ACC 的单药治疗似乎是安全有效的。因此，有必要对 ACC 患者的卡博替尼进行前瞻性研究。

　　肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的侵袭性疾病。在晚期，预后是可变的，但在大多数系列中的中位 5 年生存率低于 15%。近期，首个ACC诊治国际指南发表。在局部阶段，完全手术切除是首选治疗方法，是治愈的唯一机会。米托坦是唯一被批准用于治疗晚期 ACC 的药物，许多中心也提倡将其作为辅助治疗。根据一项大型随机 3 期试验的结果，依托泊苷、多柔比星和顺铂与米托坦的组合被认为是目前处于晚期阶段的标准治疗方法，但仅导致 23% 的客观缓解率和 35% 的患者疾病稳定，导致无进展生存 (PFS) 仅为 5.1 个月。ACC 的二线治疗包括基于吉西他滨的方案和链脲佐菌素，这可能会导致一小部分患者出现客观的治疗反应。与其他实体恶性肿瘤类似，已经在 ACC 中研究了几种酪氨酸激酶抑制剂，其中大多数结果令人失望。因此，舒尼替尼治疗难治性肾上腺皮质癌的 2 期试验没有产生任何疗效信号，PFS 为 83 天，中位总生存期 (OS) 为 5.4 个月。与之前的报告一致，米托坦血浆浓度与舒尼替尼及其活性代谢物血浆浓度之间的负相关支持米托坦诱导细胞色素 P450 3A4。CYP3A4 参与包括酪氨酸激酶抑制剂在内的大量临床使用药物的代谢。因为卡博替尼 (Cabozantinib) 也主要通过 CYP3A4 代谢为 N-氧化物，并且在施用强 CYP 诱导剂后观察到卡博替尼暴露量（曲线下面积0-inf）减少了 77%，类似的相互作用似乎是可以想象的。

　　卡博替尼是一种靶向 RET、c-Met、AXL 和血管内皮生长因子 (VEGF) 受体的多酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于转移性甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝细胞癌。在人 ACC 组织中证实了肝细胞生长因子及其靶标 c-Met 的表达，并且在 ACC 异种移植模型中下调 c-Met 会损害肿瘤生长。基于这些数据，卡博替尼已被用于其他治疗失败后在主要转诊中心就诊的 ACC 患者。在这里，我们报告了来自德国和美国 3 个转诊中心的卡博替尼治疗晚期 ACC 患者的病例系列。

　　在 5 名患者中，随机血浆样本可用于在中位 84 天（范围，19 至 292 天）后分析卡博替尼血浆浓度，其中 2 名患者可获得连续样本。卡博替尼的稳态浓度预计将在第 15 天达到。卡博替尼的中位血浆浓度为 616 ng/mL（范围，223 至 1040）。卡博替尼血浆浓度最低的患者在卡博替尼 治疗前的米托坦浓度为 3.4 mg/L。

　　治疗反应

　　治疗开始和第一次分期之间的中位间隔（n = 13）为 10.6 周（范围，6.0 至 13.9 周）。

　　对治疗的最佳反应是 3 名患者的部分反应，5 名患者病情稳定，而 8 名患者出现疾病进展，其中 3 名患者出现临床进展疾病（5.6、6.9 和 13 周后死亡）。估计的中位 PFS 为 16.2 周，3 名患者在分析时仍在服药（2 名治疗超过进展）。在 8 名患者中观察到 >16 周的 PFS。在数据截止时（2019 年 11 月 15 日），10 名患者死亡，中位 OS 为 58 周。

　　治疗中出现的不良事件

　　15 名患者（94%）获得了关于耐受性的回顾性信息，1 名患者在卡博替尼治疗不到 7 周后因肿瘤进展而死亡。在 15 名患者中观察到任何级别的不良事件。63 起不良事件为 1 级和 2 级，与卡博替尼 的已知安全性特征一致。有 3 次 3 级事件伴有高血压和肺栓塞。高血压发生在 140 毫克卡博替尼的剂量下，并通过剂量中断和剂量减少进行治疗。剂量后来确定为每隔一天 20 和 40 毫克，并用 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压。卡博替尼治疗113天后发生血栓和肺栓塞，并进行剂量中断和直接口服抗凝剂治疗；后来，选择了低分子肝素。随后计算机断层扫描显示肺梗塞的迹象，在海绵状残留病变的后续成像中解决。卡博替尼被恢复并继续。患者在服药期间死于败血症，与卡博替尼治疗无关。在 1 例中，我们观察到 3 级中性粒细胞减少与 2 级淋巴细胞减少和 1 级血小板减少相关，并进行了剂量中断治疗。

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