在过去几年中，随着几种靶向药物的引入，转移性肾细胞癌 (mRCC) 的治疗得到了显着改善。然而，对 VEGF 和 mTOR 通路抑制的原发性或继发性抵抗限制了这些全身治疗的临床益处。最近，对 MET 及其配体 HGF 在许多生物过程中的参与有了更好的了解，使该信号通路成为肿瘤学中一个有吸引力的治疗靶点，特别是在 mRCC 中。在此，我们回顾了卡博替尼（Cabozantinib）的开发，这是一种最近批准的多种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括 MET、VEGFRs 和 AXL，与依维莫司相比，卡博替尼已被证明可以提高 mRCC 患者的无进展生存期和总生存期。
卡博替尼活性的临床前模型
卡博替尼 (XL-184) 被设计和合成为多种酪氨酸激酶受体的口服小抑制剂，对 VEGF (VEGFR-2) 和 Met 以及 RET、KIT、AXL、TIE2 和 FLT3（Fms 样酪氨酸激酶）具有活性，它们也参与了肿瘤的发病机制。Met和VEGFR-2在促进肿瘤血管生成和转移扩散起到协同作用，并在低氧条件是过表达的。此外，KIT 和 RET 抑制使 XL184 在临床上对甲状腺髓样癌 (MTC) 有效。由于 VEGF 通路抑制导致的缺氧条件可诱导 c-Met 表达，这可能最终促进肿瘤侵袭、存活和转移。因此，仅针对 VEGF 及其受体的药物可以诱导 Met，从而导致血管生成和癌症进展。如 MDA-MB-231 乳腺癌异种移植模型所示，卡博替尼抑制这两种受体酪氨酸激酶，从而阻碍这些因子的过度表达并导致与血管化减少相关的肿瘤细胞死亡增加。这些抗血管生成作用转化为促凋亡作用，能够阻碍异种移植癌症模型（包括乳腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤）中的肿瘤生长。卡博替尼在骨转移模型中发挥作用，因为 HGF、MET 和 VEGFR 在成骨细胞或破骨细胞上表达，调节它们的增殖、迁移和存活。从前列腺癌骨转移似乎过表达MET相比软组织转移，临床前显示在裸鼠中卡博替响应异种移植前列腺癌模型。24卡博替尼在 RCC 骨转移患者中的活性已在 III 期试验中得到证实。
卡博替尼（Cabozantinib）在 mRCC 中的关键 III 期研究
基于这些令人鼓舞的结果，在 VEGFR TKI 治疗后进展的 mRCC 患者中进行了一项随机、开放标签、III 期研究，比较卡博替尼和依维莫司。在这项研究中，658 名患者按 1:1 随机分组，每天接受 60 毫克卡博替尼或 10 毫克依维莫司，并根据之前的 VEGFR TKI 治疗次数和纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 的风险标准进行分层。不允许交叉。主要终点是 PFS，次要终点是 OS 和 ORR。卡博替尼组的中位 PFS 为 7.4 个月（95% 置信区间 [CI] 5.6-9.1），依维莫司组为 3.08 个月（95% CI 3.7-5.4），疾病进展率或死亡率降低 42%卡博替尼 (HR 0.58, 95% CI 0.45–0.75,P<0.001)。在事后分析中，在接受舒尼替尼作为其唯一既往全身抗肿瘤治疗的患者亚组中，卡博替尼的中位 PFS 为 9.1 个月（95% CI 5.6-11.2），依维莫司为 3.7 个月（95% CI 1.9-4.2）。 VEGF 治疗。卡博替尼的总体反应率为 21%，而依维莫司为 5%。在每组 62% 的患者中，疾病稳定是最佳反应，而使用卡博替尼治疗的患者中有 14% 和依维莫司治疗的患者中有 27% 的患者出现疾病进展。在预先指定的 OS 中期分析中，观察到卡博替尼的 OS 有更长的趋势，但第二次中期分析跨越了 OS 统计显着性声明的界限。接受卡博替尼治疗的患者的中位 OS 为 21.4 个月，而接受卡博替尼的患者为 16 个月。P= 0.0003) 死亡率降低 34% 。
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