克唑替尼crizotinib抑制由MET细胞外SEMA结构域

　　促进细胞增殖和肿瘤转移的异常 MET 激活发生在许多类型的癌症中，并由多种机制引起。在一名非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中发现了一种新的MET重复突变。研究了对克唑替尼（crizotinib）的临床反应，并在细胞模型中表征了功能相关性。MET，由 c - met原癌基因编码，是 HGF 的高亲和力受体。它作为单链前体产生，随后加工成成熟受体，该受体由胞外 α 亚基与跨膜 β 亚基共价结合组成。MET 的细胞外部分由一个 SEMA 结构域（与信号素同源）、一个富含半胱氨酸的 PSI 结构域和四个 IPT 结构域组成。细胞内区域包含近膜结构域、酪氨酸激酶结构域和一个 C 端调节尾。

　　NSCLC 中最常见的MET功能基因组改变包括外显子 14 跳跃、酪氨酸激酶结构域的点突变以及激酶结构域的重复或扩增，所有这些都发生在 MET 的细胞内结构域中。与细胞内结构域不同，MET 细胞外结构域的突变，尤其是 SEMA 结构域，在 NSCLC 中可能是罕见的事件，除某些情况外，它们的重要性和潜在的治疗相关性在很大程度上仍然未知。

　　先前的研究表明，MET SEMA 结构域为 HGF 提供了一个特异性结合位点。并且该结构域是受体二聚化和激活所必需的。此外，肿瘤细胞中过表达的 MET 受体仍可形成二聚体，并在没有配体的情况下被磷酸化激活，表明 SEMA 结构域可能具有不依赖配体的二聚化能力。在这里，我们确定了一种新型的 MET SEMA 改变对 NSCLC 中的克唑替尼有反应。

　　对一名晚期 NSCLC 患者的肿瘤组织和循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进行了新一代测序 (NGS)。包括蛋白质印迹、增殖测定和集落形成测定在内的体外研究用于证实临床观察。该患者被鉴定为具有重复的 MET SEMA 域。经过一个月的治疗，患者对克唑替尼表现出明显的反应，克唑替尼是一种对 MET 具有强效活性的多激酶抑制剂。功能性体外研究表明，NIH-3T3 细胞中 MET SEMA 重复的表达刺激了 MET 信号传导的激活。克唑替尼治疗明显抑制细胞增殖、集落形成和 MET 信号通路。

　　克唑替尼治疗导致 MET SEMA 重复患者出现临床反应。细胞分析和临床数据的结果表明，这种新的改变可能代表 NSCLC 患者的一个可行目标。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。