卡博替尼Cabozantinib联合ICI治疗分析

　　自2007年以来，抗血管生成药物一直是HCC全身治疗的基石。然而，近年来，HCC方案中免疫疗法的出现正在迅速改变可用全身药物的范围。尽管在I/II期研究中取得了有希望的结果,ICI单药治疗在前和二线III期试验中53分别与索拉非尼和安慰剂相比，在OS方面没有显示出统计学上的显着益处，但证实了在早期阶段试验中观察到的安全性数据。无法确定哪些患者将从ICI治疗中受益最大，因为尚未验证任何生物标志物，并且程序性死亡配体1(PD-L1)表达在HCC中没有任何预测价值。　　

　　将抗血管生成药物与ICI相结合已成为协同改善结果的潜在方法，IMbrave150研究的积极结果强烈支持这一策略。除了众所周知的广谱作用之外，MKI还能够将由于缺氧和VEGF对免疫细胞的作用引起的免疫抑制性肿瘤领域恢复为免疫支持性领域。在此背景下，临床前和临床研究揭示了卡博替尼的免疫调节特性，表明该药物能够影响不同类型肿瘤细胞的先天性和适应性免疫反应。值得注意的是，除了VEGFR2外，卡博替尼还靶向参与免疫抑制的其他关键通路（MET和TAM激酶：TYRO3、AXL和MER），它增加了肿瘤细胞上主要组织相容性复合体1类抗原的表达，从而提高了对免疫抑制的敏感性。T细胞介导的杀伤。　　

　　抗VEGF与ICI的组合旨在减少异常的新血管生成，从而促进肿瘤微环境中的药物递送和CD8+T细胞浸润。最近在HCC小鼠模型中进行的一项研究表明，卡博替尼作为单一疗法和与ICI联合使用均能增强抗肿瘤活性。在全身水平上，它增加了循环T细胞和CD8+T细胞的百分比，并降低了中性粒细胞与淋巴细胞的比率。此外，卡博替尼减少CD8+PD1+淋巴细胞的数量并促进中性粒细胞浸润到肿瘤中。该组合与全身和肿瘤水平的炎症、先天性和适应性免疫途径的上调显着相关。此外，在转移性尿路上皮癌患者中，卡博替尼表现出减少循环免疫抑制调节性T细胞的能力。　　

　　在临床试验中，卡博替尼与ICI联合进行了测试，在实体瘤患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和耐受性，包括预先治疗的HCC。两项I/II期研究探索了卡博替尼与ICI联合治疗肝功能保留的晚期HCC患者：CheckMate-040和COSMIC-021。CheckMate-040I/II期研究包括一组接受卡博替尼（每天40毫克）加纳武单抗单药治疗或联合伊匹单抗治疗的患者。　　

　　该队列最近的结果报告，卡博替尼-纳武单抗-伊匹单抗队列的ORR为29%，卡博替尼-纳武单抗队列的ORR为19%；中位PFS分别为6.8个月和5.4个月，而双药组的中位OS为21.5个月，而三药组未达到。此外，在多中心I期研究(COSMIC-021)中对包括HCC在内的多种肿瘤类型患者评估了卡博替尼联合atezolizumab。　　

　　由于这些研究，可靠的临床前和临床原理支持了正在进行的COSMIC-312研究的设计。这是一项全球性、随机、开放标签III期试验，在大约740Child-PughA级肝功能和ECOGPS0-1的初治患者。主要终点是根据RECIST1.1版由盲法独立放射学委员会(BIRC)评估的PFS和卡博替尼加阿特珠单抗与索拉非尼的OS。次要终点是BIRC根据RECIST1.1版对卡博替尼单药治疗对比索拉非尼的PFS。　　

　　该协议包括对其他疗效终点的评估，例如ORR、BIRC和研究者根据RECIST1.1版的进展时间和反应持续时间。此外，还根据修改后的RECIST评估放射学反应。其他分析包括安全性评估、几种生物标志物分析（例如AFP）和QoL评估。一项测试卡博替尼Cabozantinib和派姆单抗用于一线HCC治疗的II期试验正在进行中。此外，目前正在测试卡博替尼与纳武单抗联合作为新辅助治疗和二线环境中的杜伐单抗。详情请扫码咨询：