表皮生长因子受体 (EGFR) 抗体帕尼单抗在RAS野生型 (WT) 转移性结直肠癌 (mCRC)患者中具有活性，但几乎所有患者都会出现耐药性。MET扩增是帕尼单抗耐药的驱动因素。卡博替尼（Cabozantinib）是多种激酶的抑制剂，包括血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 和 c-MET，可延迟或逆转抗 EGFR 耐药性。
本研究确定了卡博替尼和帕尼单抗在 mCRC 患者中的 MTD 和 RP2D。在 6 名患者剂量发现队列中未观察到剂量限制性毒性 (DLT) 事件。然后，我们在扩展队列中进一步描述了卡博替尼和帕尼单抗的耐受性和活性。没有 5 级治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的 2-4 级 TRAE、痤疮样皮疹 (64%)、疲劳 (48%) 和腹泻 (48%) 是预料之中的，并且在大多数情况下，通过暂停治疗和调整剂量可以成功控制。5 名患者 (20%) 由于毒性而停止治疗。治疗相关毒性的主动管理和预先减少剂量对于保持耐受性至关重要。
我们观察到抗肿瘤活性。在接受治疗的 25 名患者中，客观缓解率 (ORR) 为 16%。12 名未接受过抗 EGFR 治疗的患者中有 3 例部分缓解（PR）（ORR，25%），13 例 EGFR 耐药疾病患者中有 1 例 PR（ORR，8%）。的PFS在本研究中观察到，3.7个月（90％置信区间[CI]，2.3-7.1），超过护理的当前标准。我们评估了基线无细胞 (cf) DNA 以确定MET扩增和治疗反应之间的关系。接受测试的 24 名患者中有 5 名 (21%)在开始治疗前在血液中检测到MET扩增，其中一名患者经历了 PR。三名在基线 cfDNA 中没有MET扩增的患者经历了 PR。这些发现表明单独的MET扩增并不能预测治疗益处。
在这项 Ib 期临床试验中，我们确定了卡博替尼和帕尼单抗的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)。然后我们处理了一个扩展队列以进一步描述 RP2D 的耐受性和临床活性。入选条件包括先前接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗治疗的KRASWT mCRC患者（后来修改为仅包括RASWT mCRC）。
25 名患者入组并接受治疗。MTD/RP2D 是卡博替尼 60 mg po 每天和帕尼单抗 6 mg/kg 每 2 周 IV。客观缓解率 (ORR) 为 16%。中位无进展生存期 (PFS) 为 3.7 个月（90% 置信区间 [CI]，2.3-7.1）。中位总生存期 (OS) 为 12.1 个月（90% CI，7.5-14.3）。5 名患者 (20%) 由于毒性而停止治疗，18 名患者 (72%) 需要减少卡博替尼的剂量。卡博替尼和帕尼单抗的组合具有活性。卡博替尼的剂量减少提高了耐受性。现在卡博替尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。
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