卡博替尼Cabozantinib和帕尼单抗的组合具有临床活性的信号

　　大约一半的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者患有 KRAS 和 NRAS (RAS) 野生型肿瘤，目前的标准治疗包括使用表皮生长因子受体 (EGFR) 单克隆抗体帕尼单抗或西妥昔单抗进行治疗。尽管单独使用 卡博替尼（Cabozantinib）与细胞毒性化疗联合使用 具有临床活性，但几乎所有患者都会产生耐药性。需要新的治疗方法来增强 EGFR 抗体的活性并克服耐药性。受体酪氨酸激酶 (RTK) 间充质上皮转化因子 (c-Met) 与 EGFR 抗体抗性相关。MET基因的扩增导致 c-Met 的过度表达，从而刺激多种致癌途径，包括磷脂酰肌醇 3-激酶和丝裂原活化蛋白激酶途径。MET扩增在未经治疗的 CRC 肿瘤组织中很少见，但已知会成为获得性 EGFR 耐药性的驱动因素。

　　MET抑制剂具有对单药剂活性MET扩增晚期实体瘤，但是它们对活性MET扩增的mCRC没有很好地限定。MET 抑制剂在 mCRC 中的初步研究表明临床获益有限。这些发现有几种可能的解释。首先，c-Met 受体过表达和MET扩增受病灶内和病灶间异质性的影响。这种异质性可能会导致“MET 阴性”细胞的生长并推动治疗逃逸。第二，因为MET扩增与其他获得性突变（例如KRAS突变）并不相互排斥，这些其他分子改变可能使肿瘤细胞免于 MET 抑制。最后，之前的临床试验可能没有使用最佳的抗 Met 疗法。由于这些原因，我们假设同时靶向 c-Met 和多种致癌信号通路的多激酶抑制剂将具有最佳的抗肿瘤活性。

　　卡博替尼 (Exelixis, Inc., Alameda, CA) 是一种口服生物可利用的多种 RTK 抑制剂，包括 c-MET、VEGFR2、AXL 和 RET。卡博替尼被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于肾细胞癌患者（CABOMETYX 片）、先前用索拉非尼治疗的肝细胞癌（CABOMETYX 片）和甲状腺髓样癌（COMETRIQ 胶囊） ) 。在 mCRC 患者中，血管生成抑制剂在一线、二线及以后都具有活性。作为 c-Met 的非选择性抑制剂和有效的血管生成抑制剂，卡博替尼可能对 mCRC 患者具有广泛的活性，尤其对MET扩增的患者具有活性。

　　在这项由研究者赞助的 Ib 期临床试验中，我们确定了卡博替尼联合帕尼单抗的最大耐受剂量和推荐的 II 期剂量 (RP2D)。剂量发现队列由标准的 I 期“3+3”设计组成。6 名患者接受了剂量水平 1 的治疗，评估了 FDA 批准的每种药物联合给药时的剂量（卡博替尼 60 mg 每天口服，帕尼单抗 6 mg/kg 静脉注射每 2 周一次）。没有发生 DLT 事件。由于卡博替尼 60 mg 每日剂量先前被确定为在其他晚期恶性肿瘤中具有耐受性和活性，剂量没有进一步增加，选择这个剂量水平作为 RP2D。

　　然后，我们对 19 名KRAS野生型 mCRC患者的扩展队列进行了治疗，以更好地描述安全性、耐受性和临床活性。该研究后来被修改以排除KRAS外显子 3-4 和NRAS外显子 2-4 中的突变。发现一名受试者有NRAS回顾性组织检测中的外显子 3 突变。该研究招募了大量预先治疗的患者（先前治疗的中位数为 3 [范围，1-6]）。尽管如此，卡博替尼和帕尼单抗的组合具有抗肿瘤活性。在接受治疗的 25 名患者中，4 名患者 (16%) 出现部分缓解 (PR)。反应持续时间为 2.3 至 18.6 个月。13 名既往接受过抗 EGFR 治疗的患者中有 1 名 PR，12 名未接受过抗 EGFR 治疗的患者中有 3 名 PR。所有反应均发生在左侧肿瘤患者中。临床受益率（PR + 病情稳定 > 4 个月）为 36%。在 EGFR 难治性人群（3.7 个月；90% 置信区间 [CI]，2.3-5.6）中观察到的 PFS 与包括 TAS-102。在之前未接受过抗 EGFR 治疗的患者中，PFS 为 7.4 个月（90% CI，2.0-9.9）。总生存期为 12.1 个月（90% CI，7.5-14.3）。

　　我们评估了基线游离 DNA (cfDNA) 以确定MET扩增与治疗反应之间的关系。血浆-EDTA 在治疗前从 24 名可评估患者中收集，并使用数字下一代测序面板 (Guardant360)进行定量评估。在开始治疗前在 5 名患者的外周血中检测到MET扩增。其中 4 名患者在先前的抗 EGFR 治疗中出现了进展。在 cfDNA 中检测到MET扩增的五名患者中，一名患者经历了 PR。该患者在入组前接受了抗 EGFR 治疗。关于这种情况的更多细节在别处有描述。

　　卡博替尼和帕尼单抗的组合在治疗的第一个月具有可接受的安全性和耐受性，但在第一个月后经常需要调整剂量以保持耐受性。没有 5 级治疗相关不良事件 (TRAE) 和 1 级 4 级 TRAE（高血压）。5 名患者 (20%) 由于毒性而停止治疗。鉴于 72% 的患者需要减少卡博替尼的剂量，未来的研究应考虑预先调整剂量或降低起始剂量。

　　这项研究有几个局限性。鉴于缺乏对照人群，尚不清楚观察到的 PFS 和存活率是否代表高度选择的患者人群的良好预后。其次，不知道本研究中观察到的活性是否可以单独使用卡博替尼或帕尼单抗实现。由于组合可能比单独给药时的任何一种治疗具有更大的毒性，因此证明获得的增量功效超过增加的毒性将是至关重要的。

　　卡博替尼和帕尼单抗的组合具有临床活性的信号。较低的卡博替尼起始剂量可提供相当的临床活性和改善的长期耐受性。需要对生物标志物进行进一步研究，以确定最有可能受益的患者亚群。现在卡博替尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。