他达拉非(Tadalafil)用于胎儿生长受限治疗

　　背景和目标：胎儿生长受限 (FGR) 与胎儿死亡率相关，是脑瘫和未来生活方式相关疾病的危险因素。尽管进行了广泛的研究，但没有有效的治疗策略可用于 FGR。哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 信号传导对胎儿器官的生长很重要，其失调与流产有关。在这里，我们专注于 mTOR 信号传导并研究了磷酸核糖体蛋白 S6 (rps6) 和磷酸化真核翻译起始因子 4E (eIF-4E) 的活性如何在人胎盘中作用于 mTOR 信号传导的下游，在治疗后发生变化FGR 与他达拉非，旨在阐明潜在的作用机制。通过对缺氧诱导因子 (HIF)-2α 进行免疫染色来研究胎盘缺氧情况。

　　材料和方法：分别通过蛋白质印迹和酶联免疫吸附试验检测磷-rps6 和磷-eIF4E 的表达。

　　结果：FGR胎盘中HIF-2α的表达较对照胎盘显着升高，但在他达拉非治疗后降至对照水平。FGR 胎盘中的 phospho-rps6 和 phospho-eIF-4E 水平显着高于对照胎盘，但在他达拉非治疗后降至对照水平。

　　结论：他达拉非使 FGR 胎盘中 HIF-2α、磷酸 rps6 和 eIF-4E 的水平恢复到在对照胎盘中观察到的水平，表明它可能是 FGR 的一种有前景的治疗策略。

　　在这项研究中，我们研究了胎盘中的 mTOR 信号传导，以阐明他达拉非（Tadalafil）在 FGR 中的作用机制。我们确定了两个发现。首先，FGR 胎盘显示缺氧标志物 HIF-2α 的表达增加，他达拉非治疗将 HIF-2α 的表达降低至对照胎盘中观察到的水平。其次，作用于 mTOR 下游的 phospho-rps6 和 phospho-eIF-4E 的蛋白质表达在 FGR 中上调，而他达拉非可以将这种上调改善到对照组中观察到的水平。

　　在之前的研究中，与对照小鼠相比，FGR 小鼠模型胎盘中的 HIF-2α 表达显着降低，而他达拉非给药可以恢复这些降低的 HIF-2α 水平。这一观察结果与本研究中报道的一致，其中人胎盘在 FGR 后增加了缺氧标志物的表达，他达拉非治疗能够减轻这种 HIF-2α 的上调表达。

　　mTOR 信号传导参与各种过程的调节，并在蛋白质翻译、自噬、细胞骨架调节和基因转录中发挥重要作用。它还参与基本的生物学现象，如细胞死亡、生长和分裂。mTOR 信号在富营养化条件下被激活并调节各种细胞功能，如细胞生长、代谢和蛋白质合成 。另一方面，它在饥饿条件下失活。在FGR，胎盘发育不全引起mTOR活性在胎盘和蜕膜的降低，导致在胎盘血流下降。据报道，胰岛素样生长因子结合蛋白 1 (IGFBP-1) 的磷酸化增加，随后胎盘营养运输和滋养细胞侵袭和胎盘生长减少，从而促进 FGR 。一项研究报告了 FGR 中 mTOR 活性的增加。这些作者评估了 FGR 和先兆子痫期间胎盘合体滋养细胞中 System L、丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白 2 (ASCT2) 和 mTOR 的水平和定位，发现 System L 氨基酸转运蛋白 4F2 细胞-与正常胎盘相比，FGR胎盘中的表面抗原重链（4F2hc）和L型氨基酸转运蛋白（LAT1）。据认为，mTOR 活性在 FGR 中增加。

　　在这项研究中，由于下游 phospho-rps6 和 phospho-eIF-4E 蛋白的表达显着增加，mTOR 活性被认为增加。日本的一项研究还揭示了作用于 mTOR 信号下游的蛋白质表达增加。日本与欧洲和美国的 FGR 标准有所不同。日本标准涉及通过超声检查估计体重。如果估计体重小于 -1.5 标准差 (SD)，则确认 FGR。在欧美，当估计体重和腹围低于 10 个百分位，并且通过超声检查脐动脉血流波形异常时，可确认 FGR。日本标准比欧美标准更早地诊断出FGR。换言之，本研究的结果可能与早期 FGR 相关。一般来说，FGR 病理进展缓慢，mTOR 活性可能因观察到的阶段而异。FGR恢复到与对照组相同水平的结果对应于胎儿体重增加仅-1.5 SD的状态。此外，本研究中目标病例的胎盘重量显着高于接受他达拉非治疗的病例。据报道，在 mTOR 信号传导受到抑制后，胎盘生长会减少。我们的研究显示了他达拉非的胎盘生长促进作用，这与之前与 mTOR 下游通路相关的报道相反。

　　他达拉非（Tadalafil）在 FGR 中的作用机制尚不清楚。他达拉非对 FGR 的给药导致缺氧标记 HIF-2α、磷酸 rps6 和 eIF-4E 的活性恢复到对照中观察到的水平。需要进一步的研究来阐明潜在的作用机制。