过去几年新药物和治疗概念的发展几乎没有改变 ACC 的治疗前景，单独使用米托坦或联合含铂化疗 仍然是晚期疾病的主要治疗方法。即使采用积极治疗，PFS 也只有 5 个月。本研究评估了 卡博替尼（Cabozantinib）在晚期 ACC 患者中的疗效和耐受性。除了 1 名患者外，大多数患者都接受了包括米托坦在内的大量预处理。所有患者在 卡博替尼之前均已停用米托坦。两名患者有部分反应，我们在第一次肿瘤评估中观察到 6 名患者病情稳定。尽管 50% 的患者有肿瘤进展，但这一结果与其他治疗相比具有优势。重要的是，在 4 个月的评估中，一半的患者没有进展。
不良事件与 卡博替尼的已知安全性特征一致，但在临床试验之外可能会漏报不良事件（特别是对于低级别不良事件）。最严重的不良事件是 3 级高血压、肺栓塞和中性粒细胞减少症，通过暂时中断剂量和标准治疗进行治疗。ACC 患者，尤其是糖皮质激素过多的患者，发生血栓栓塞事件的风险增加。未观察到米托坦血浆浓度和反应之间的关联。由于 13 名患者接受了含铂化疗，并且在 13/15 的患者中报告了类固醇过量，因此我们无法研究激素分泌和既往化疗方案对反应的影响。
在 5 名患者中，我们有机会量化血浆样本中的 CABO。在 2 名病情稳定的患者和 1 名部分缓解的患者中，卡博替尼的血浆浓度在稳态时的预期血浆浓度范围内。样本和病例数少，以及最后一次给药和血浆采样之间的随机时间间隔排除了关于先前米托坦治疗可能如何影响 卡博替尼血浆浓度的任何结论。在 CABO 前米托坦血浆浓度为 3.4 mg/L 的单个病例中，观察到 卡博替尼血浆浓度相对较低。然而，我们不能排除可能发生的剂量中断或减少，特别是因为患者在第一次肿瘤评估之前死亡。
与常用的二线方案如吉西他滨/卡培他滨 和链脲佐菌素相比，客观反应是特殊的，尽管在少数患者中观察到显着反应，而在其他患者中观察到疾病稳定期延长。很少有研究报告在相当大比例的难治性 ACC 患者中疾病稳定 4 个月或更长时间。免疫治疗的结果是异质的。avelumab 的临床试验 、纳武单抗和 1项帕博利珠单抗在未选择的 ACC 患者人群中的研究令人失望。一项大型 2 期研究显示，9/39 名患者对帕博利珠单抗有显着反应，其中 2 名已知林奇综合征 。这与类似的报告一致，即导致 DNA 错配修复受损的种系突变可预测 ACC 对免疫疗法的反应。目前尚不清楚哪些标志物可以预测不受林奇综合征影响的 ACC 病例的反应。一项在类似晚期 ACC 情况下使用小分子药物的临床试验报告，中位 PFS 和 OS 分别为 2.8 和 5.4 个月，当所有可评估患者在 8 周后观察到进展时，索拉非尼的 2 期试验提前终止。在林赛替尼单药治疗的 3 期试验中，中位 PFS 为 44 天，OS 为 10.6 个月 。
对免疫疗法的治疗反应的异质性刺激了在组织水平上寻找反应标志物，但不幸的是没有成功。广泛的新血管生成作为肿瘤生长的标志也引起了 ACC 的关注。由于 VEGF 和受体 2 在 ACC 肿瘤细胞系中的高表达，已使用多酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼 进行了前瞻性 2 期临床试验。然而，结果令人失望，部分认为与通过米托坦诱导细胞色素 P450 3A4 加速酪氨酸激酶抑制剂代谢有关 。
肝细胞生长因子受体 c-Met 显示在 ACC 中过度表达和激活。通过 RNA 干扰拮抗 c-Met 信号并用 CABO、VEGF 受体 2、AXL 和 c-Met 的抑制剂进行治疗导致异种移植模型的生长延迟。
与未能证明客观反应的其他多酪氨酸激酶抑制剂研究相比，我们在 卡博替尼方面的经验似乎更有利。必须考虑到，由于在开始 CABO 之前需要低米托坦血浆浓度，这项研究可能会受到一些选择偏倚，因为肿瘤的病程更惰性。我们没有机会研究治疗反应的潜在组织标志物，这仍有待前瞻性研究。然而，结果优于曲磷酰胺和沙利度胺，后者被认为是无效的，并表明 卡博替尼可有效治疗 ACC。
鉴于卡博替尼具有可控毒性的总体可耐受安全性，这些回顾性结果鼓励对 卡博替尼进行前瞻性评估。因此，卡博替尼的2 项 2 期临床试验正在美国和德国招募ACC 患者。两项临床试验均要求在 CABO 治疗前停用米托坦，并排除血浆米托坦浓度 >2 mg/L 的患者。由于晚期 ACC 缺乏有效的治疗选择，卡博替尼作为一种新的治疗选择具有一定的前景。现在卡博替尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。
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