克唑替尼与IGF-1R抑制剂协同作用可杀死ALK+肺腺癌细胞。我们进一步证明，在暴露于10μM克唑替尼24小时后，这种协同作用可保持长达12天。然而，与Lovly等人相反。我们发现在我们的克唑替尼获得性耐药模型中，将克唑替尼与IGF-1R抑制结合不再具有协同作用；具体而言，将克唑替尼添加到IGF-1R抑制剂中并没有增加细胞毒性，而不是单独通过IGF-1R抑制获得的细胞毒性。
然而，最重要的是，我们的克唑替尼抗性细胞没有对IGF-1R抑制产生交叉抗性。因此，根据Bozic和Nowak在克服癌症耐药性的药物联合模型中制定的标准，ALK和IGF-1R是独立的药物靶点，我们的结果与他们提出的联合治疗将比联合治疗更有效的建议一致。单一疗法。
然而，尽管我们发现在CR-H3122细胞中已经对双重ALK/IGF-1R抑制剂色瑞替尼产生交叉耐药性，我们确实在我们的获得性克唑替尼耐药模型中观察到对IGF-1R抑制的中等敏感性，这可能支持使用这样的策略克唑替尼耐药患者的单一疗法。
我们研究中的一个有趣结果是，在我们的克唑替尼耐药细胞中，对另一种双ALK/IGF-1R抑制剂AZD3463缺乏交叉耐药性。我们提出，由于细胞似乎对协同的ALK/IGF-1R细胞毒性不敏感，因此这可能是由于与克唑替尼和色瑞替尼相比，该药物对ALK的结合特性发生了改变。需要对这些细胞进行进一步分析以确定ALK突变的存在，以及这些突变是否赋予色瑞替尼和AZD3463不同的敏感性。
与对照细胞相比，我们的抗性细胞中激酶磷酸化的变化与我们的药物细胞毒性结果一致。与临床观察结果相反。我们没有看到克唑替尼耐药细胞中IGF-1R磷酸化的增加。然而，我们还研究了MAPK途径，因为Hrustanovic等人强烈主张这一点。
是ALK突变肺癌的主要生长和存活途径。我们的发现与这一假设一致。值得注意的是，我们测量到的最显着的变化是SRC磷酸化，这也与Crystal等人的临床观察结果一致。SRC激活突变赋予患者ALK抑制剂耐药性。正在进行的工作将确定SRC抑制剂是否会使这些细胞对克唑替尼毒性重新敏感。
最近在晚期非小细胞肺癌中对IGF-1R抑制剂AXL1717的研究增强了联合ALK/IGF-1R抑制作为临床策略的实际可行性。早期结果表明，作为单一疗法，AX1717与现有的化疗一样有效，并且毒性更小。此外，最近一项针对326名NSCLC患者的研究证实了IGF-1R激活在非小细胞肺癌预后中的作用。
总之，我们的结果证实了ALK和IGF-1R抑制组合克服了ALK+肺癌细胞中的原发性克唑替尼Crizotinib耐药性，但不一定克服了获得性克唑替尼耐药性的假设。我们的结果还支持ALK和IGF-1R是ALK阳性肺癌中独立的可药物靶点的假设。详情请扫码咨询：
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