克唑替尼(Crizotinib)的视网膜毒性

　　癌症的分子靶向治疗的特点是独特的副作用，这些副作用通常在细胞毒性化学疗法中观察不到。例如，间变性淋巴瘤激酶 (ALK)-酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼（Crizotinib）会引起特征性视觉障碍，而当使用另一种 ALK-酪氨酸激酶抑制剂艾乐替尼时，这种影响很少见。为了阐明造成这些视觉障碍的机制，使用 C57BL6 小鼠离体评估了用这些试剂处理的视网膜神经节细胞对光的反应模型。克唑替尼和艾乐替尼都改变了 ON 和 OFF 型视网膜神经节细胞的放电率。然而，受艾乐替尼影响的细胞比例 (15.7%) 显着低于受克唑替尼影响的细胞 (38.6%)。此外，这些药物改变了一些受影响细胞中视网膜神经节细胞对光刺激的反应特性，即OFF细胞对ON和OFF刺激都有反应等。

　　最后，ALK（克唑替尼和克唑替尼的靶受体）的表达。艾乐替尼和MET和ROS1（克唑替尼的额外靶标受体）在视网膜的 mRNA 水平上观察到。我们的研究结果表明，这些药物可能靶向视网膜神经节细胞，并且药物作用对视网膜神经节细胞光反应的效力可能是导致接受克唑替尼治疗的患者和接受艾乐替尼治疗的患者之间观察到的视觉障碍频率差异的原因.本实验系统可用于在临床试验之前筛选新的分子靶标药物。

　　靶向治疗药物的开发彻底改变了癌症治疗。其中一些药物有望对表达分子靶点的癌症患者产生显着的反应。然而，这些药物具有与细胞毒剂不同的特异性和独特的副作用。例如，接受吉非替尼、厄洛替尼和西妥昔单抗治疗的患者会出现皮疹、瘙痒和痤疮等皮肤病，而接受阿法替尼治疗的患者会出现严重腹泻。

　　没有特定靶分子的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗是铂双药，导致中位生存时间接近 10-14 个月，反应率为 20% 至 35%。相比之下，表达特定靶分子的 NSCLC 对分子靶药物高度敏感。在表皮生长因子受体 (EGFR)突变的 NSCLC 患者中，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，包括吉非替尼和厄洛替尼，显着延长了约 30 个月的生存时间和 70% 至 80% 的更高反应率。

　　间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 是治疗多种癌症的靶分子，包括 NSCLC、炎性肌纤维母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤。在大约 5% 的 NSCLC 患者中观察到ALK基因与其他基因的融合，包括棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4) 和驱动蛋白家族成员 5B (KIF5B) 。在具有ALK重排的NSCLC 中，融合基因可在缺乏其他癌基因（如突变的EGFR和KRAS）的情况下导致肿瘤发生。这些ALK重排是治疗的重要目标。

　　克唑替尼是第一个成熟的酪氨酸激酶抑制剂，靶向 ALK、间充质-上皮转化 (MET) 和沉默 1 (ROS1) 的阻遏物。在大规模的，随机化的临床试验中患者的非小细胞肺癌与ALK重排，左右的60％的患者达到客观有效。此外，克唑替尼对ROS1重排的非小细胞肺癌也有效。然而，在接受克唑替尼治疗的患者中可以看到特定的不良反应，恶心、肝损伤和中性粒细胞减少症很常见。最重要的是，可能会发生独特的视觉障碍。据报道，参与临床试验的一些患者 (41%-62%) 有轻度视力障碍。患有这些疾病的患者通常会抱怨相对于观察者在运动的物体后面有光迹，特别是在环境光线从暗到亮的变化期间。这些事件通常在克唑替尼给药后两周内开始，并随着时间的推移而改善，无需停止治疗。然而，这些不良反应会影响患者的生活质量。

　　这些克唑替尼（Crizotinib）特有的视觉障碍的原因仍然未知。在最近对接受艾乐替尼（一种新建立的更特异性 ALK 抑制剂）治疗的患者进行检查的研究中，不良反应（包括视觉障碍）的频率显着低于克唑替尼。此外，接受 MET 抑制剂治疗的患者未出现视力障碍，MET 抑制剂是克唑替尼的靶点之一。

　　由于视觉通路是一个复杂的系统，视觉障碍可能发生在多个层次，如视网膜、外侧膝状体和初级视觉皮层。微信扫描下方二维码了解更多：