克唑替尼(Crizotinib)在肝功能损害患者中的用量

　　这项 1 期研究评估了肝功能损害对晚期癌症患者克唑替尼（Crizotinib）药代动力学和安全性的影响。

　　方法：

　　根据修改后的国家癌症研究所器官功能障碍工作组标准和分组分配[正常（A1和A2）、轻度（B）、中度（C1和C2）或重度（D）]分类的肝功能对患者给药。主药代动力学终点包括每日暴露量（AUC的浓度-时间曲线下面积每天）和最大血浆浓度（C ^最大值）在稳定状态下。安全性终点包括不良事件的类型、发生率、严重性以及与克唑替尼的关系。

　　结果：

　　所述AUC每日和Ç最大患者正常肝功能均7107纳克H / mL和375.1毫微克/毫升（A1）和5422纳克H / mL和283.9毫微克/毫升（A2）表示。B、C2 和 D 组与 A1 组的调整几何平均值的每日AUC和Cmax比率分别为 91.12 和 91.20、114.08 和 108.87，以及 64.47 和 72.63。75% 的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)；25% 发生 3/4 级 TRAE，包括疲劳 (6%)、低钠血症 (5%) 和高胆红素血症 (3%)。

　　结论：

　　对于轻度肝功能损害的患者，建议不要调整批准的 250 mg 每日两次 (BID) 克唑替尼（Crizotinib）剂量。中度肝功能不全患者推荐剂量为200 mg BID，重度肝功能不全患者每日剂量不应超过250 mg。肝损伤组的不良事件似乎一致。

　　本研究的主要目的是评估肝功能损害对晚期癌症患者克唑替尼稳态 PK 和安全性的影响。分别接受克唑替尼 200 mg BID 和 250 mg BID 剂量的肝功能正常患者（A1 和 A2 组）的稳态 CL/F 相似，表明肝功能正常患者在 200 和 250 mg BID 之间的线性 PK .克唑替尼在轻度肝功能损害患者（B组）中的PK与肝功能正常的匹配对照患者（A1组）相当，在稳态时观察到的CL/F相似，表明轻度肝功能损害没有影响或影响很小关于克唑替尼的 PK。在 C 组第 1 阶段接受克唑替尼 250 mg QD 治疗的患者的初步 PK 数据显示，总全身暴露量约为正常对照（A1 组）暴露量的一半。这表明，接受 250 mg QD 给药的中度肝功能损害患者口服给药后克唑替尼的消除与接受 250 mg BID 给药的肝功能正常患者相当。因此，根据这些 PK 结果，250 mg BID 的克唑替尼剂量将被认为是中度肝功能损害患者的合适剂量。然而，当剂量从 250 mg QD 增加到 250 mg BID 时，中度肝功能不全患者是否会出现线性 PK 关系尚未确定。所以，

　　对于中度肝功能损害患者，当剂量从 250 mg QD（C1 组）增加到 200 mg BID（C2 组）时，克唑替尼的总暴露量以超过剂量成比例的方式增加（平均 AUC每日从 2305 增加到 8108 ng h/mL)，表明在 250 mg QD 和 200 mg BID 之间测试的中度肝损伤患者中克唑替尼的非线性 PK。

　　当接受相同剂量的克唑替尼 200 mg BID 时，与肝功能正常的匹配对照组（A2 组）相比，中度肝受损患者（C2 组）表现出更高的全身暴露量和更低的清除率，表明患者中克唑替尼的总体消除减少有中度肝功能损害。此外，接受克唑替尼 200 mg BID 的中度肝功能损害患者（C2 组）中克唑替尼的总全身暴露与在接受 250 mg BID 剂量的肝功能正常患者（A1 组）中观察到的相当。

　　接受克唑替尼 250 mg QD 的重度肝受损患者（D 组）中克唑替尼的总全身暴露低于在接受 250 mg BID 的正常肝受损患者（A1 组）中观察到的但高于在患者中观察到的暴露中度肝功能损害接受 250 mg QD（C1 组）。根据这一观察结果和上述将中度肝功能损害患者的剂量从 250 mg QD 增加到下一个剂量水平 200 mg BID 的经验，不推荐使用高于 250 mg QD 的克唑替尼剂量，并且尚未在患者中进行测试伴有严重的肝功能损害。

　　该研究的结果表明，肝功能不全患者的克唑替尼（Crizotinib）对 PF-06260182 的代谢低于肝功能正常的患者，这表现为肝功能不全（轻度）患者的代谢物与母体比值的降低。 、中度或重度）。

　　D 组中克唑替尼的未结合分数平均值 (0.03523) 与肝功能正常的患者相似（A1 和 A2 组分别为 0.03624 和 0.03066）。然而，应该指出的是，D 组中蛋白质结合的变异性（46%）高于其他肝功能组（34% 或更低），并且 D 组中 PK 可评估的患者数量最少（n= 6）。因此，应谨慎解释 D 组的结果。此外，蛋白质结合变化不太可能与肝损伤程度相关，因为 B 组和 C2 组的平均未结合分数相似。

　　克唑替尼通常是可以耐受的，TRAE 可以通过中断给药、减少剂量和/或标准药物治疗来控制。大多数 TRAE 为 1 级或 2 级。与 TRAE 相关的永久性治疗中断频率较低（< 5%），并且本研究中观察到的安全性特征与已知的克唑替尼安全性特征基本一致。此外，基于肝损伤程度的 AE 频率没有差异。

　　根据在不同程度肝功能损害患者中观察到的血浆暴露，本研究的结果表明，克唑替尼可以通过适当的剂量调整用于肝功能损害患者。对于轻度肝功能不全的患者，不建议调整剂量。建议中度肝功能损害患者以 200 mg BID 开始使用克唑替尼。严重肝功能损害患者的克唑替尼剂量不应超过 250 mg QD。微信扫描下方二维码了解更多：