克唑替尼Crizotinib的耐药机制多种多样

　　我们回顾性分析了来自ALK阳性NSCLC患者的NGS结果的基线和治疗后样本的突变谱，并揭示了不同ALK-TKI治疗过程中耐药机制的时空异质性，这可能为更好的临床护理提供指导和改善的结果。　　

　　在该患者队列中，EML4-ALKv3是最常见的ALK融合变异体，在15名患者（36%）中检测到。虽然已经报道了不同的EML4-ALK变体显示不同的临床结果ALK-TKI治疗，我们没有观察到不同之间的任何差异EML4-ALK在这个病人队列变体（数据未显示）。　　

　　在治疗后样本中检测到获得性POLE突变，并且在克唑替尼治疗期间比较治疗前样本（患者18和19）时，三个月内突变数量增加。POLE编码DNA聚合酶中的ε催化亚基，参与DMMR。18号和19号患者在克唑替尼治疗后的PFS<3个月，表明POLE突变可以迅速获得。一旦发生DNA聚合酶突变，由DMMR缺陷引起的乘客突变就会累积，并可能导致对克唑替尼的耐药性。　　

　　除了研究ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼耐药的分子机制外，本研究还根据这些发现研究了治疗策略，以获得最佳患者利益。在该患者队列中，在6名ALK分离FISH阳性结果但NGS阴性结果的患者中发现了差异，包括来自治疗前样本的2例EGFR阳性和1例ERBB2阳性。由于反应差和PFS短，这些患者没有从克唑替尼治疗中受益。相反，如果在诊断时进行NGS检测，三名EGFR/ERBB2阳性患者可能会从相应的EGFR-TKI或抗ERBB2治疗中获益。　　

　　在对克唑替尼产生耐药性后，用于动态监测的重复活检样本或来自液体活检的ctDNA的NGS结果可为后续治疗策略提供进一步指导。协同联合治疗，如ALK-TKI联合PIK3CA/KIT/MTOR/MYC/EGFR抑制剂，是临床实践中治疗携带ALK双重激活和这些基因获得性突变的患者的有前景的治疗策略。　　

　　另一方面，下一代ALK抑制剂可以克服继发性ALK激活突变；例如，EML4-ALKL1196M和G1269A活性可以被几种下一代ALK-TKI有效抑制，包括色瑞替尼、艾乐替尼和劳拉替尼。在该患者队列中，下一代ALK-TKI可能有益于在治疗后样本中检测到继发性ALK激活突变的患者。　　

　　尽管有这些结果，但这项研究仍有一些局限性。首先，这项回顾性研究仅限于有可用NGS样本的患者。因此，我们的结果需要在更大的队列中进行验证。其次，小样本量和有针对性的NGS可能无法充分捕捉耐药机制的全部范围。　　

　　总之，我们在该患者队列中发现了异质耐药机制，包括ALK激活突变、旁路和下游通路的激活以及DMMR缺陷，表明对克唑替尼Crizotinib的耐药机制多种多样。详情请扫码咨询：