来越多的证据体强调激酶抑制剂对肿瘤周围的细胞[免疫微环境的影响。在这项研究中，我们提出了卡博替尼（Cabozantinib）对 PCa 上皮细胞和周围微环境的不同影响的第一个证据。虽然，卡博替的免疫调节作用已经预先被归因于减少的调节性T细胞功能，髓源抑制细胞（MDSC的）和嗜中性粒细胞。我们的研究确定了巨噬细胞极化与卡博替尼治疗的晚期 mCRPC 患者的积极治疗反应之间的相关性。此外，我们发现卡博替尼引起巨噬细胞反应作为其作用机制的一部分，这对该药物在可能损害巨噬细胞功能的治疗方式（如紫杉烷疗法）中的使用具有潜在意义。已知常规紫杉烷疗法会消耗 M2 巨噬细胞并扩大 M1 巨噬细胞 。我们的数据显示，相对较短的卡博替尼治疗时间足以诱导单核细胞重编程，我们发现这种反应可以预测通常与骨痛减轻相关的良好骨反应。
尽管过去 PSA 浓度和 CTC 转化率不能预测 PCa 患者的进展，早期（即在 2-4 周内）微创测试卡博替尼对骨转移的反应性可能有助于在患者发生过度毒性和/或延迟替代治疗策略之前确定治疗效果。在这种情况下，我们发现卡博替尼治疗的癌症相关成纤维细胞和巨噬细胞影响骨转换与最近的一份报告一致，该报告显示卡博替尼抑制单核细胞衍生的原代人破骨细胞的分化。我们在小鼠和患者中的观察支持单核细胞衍生的 M1 巨噬细胞极化可能是卡博替尼治疗的 mCRPC 患者破骨细胞活性的替代物。
多位研究人员报告说，卡博替尼可抑制内脏组织中 PCa 诱导的转移性骨破坏和肿瘤进展。然而，根据卡博替尼对微环境的影响，通过改进患者选择，可以实现药物的总体生存获益。以前的报告支持卡博替尼在超生理剂量下对 PCa 上皮细胞具有潜在的细胞抑制作用。沿着类似的思路，我们发现生理相关剂量的卡博替尼对上皮增殖的直接测量在很大程度上没有改变。我们并不声称 M1 巨噬细胞下调是肿瘤扩张增加的原因。
与之前关于前列腺成纤维细胞在骨移植中起作用的报道一致，我们发现卡博替尼可以消除前列腺成纤维细胞中的这种旁分泌介质。卡博替尼已经报告了抗血管生成作用，但是，我们的模型中排除了卡博替尼的潜在血管抑制作用，因为我们独立处理了宿主或肿瘤细胞，并发现肿瘤要么扩大，要么没有变化。相反，我们的结果支持卡博替尼诱导的单核细胞和 PCa 上皮重编程，而与它的抗血管生成作用无关。在免疫功能低下的小鼠中观察到一些卡博替尼诱导的巨噬细胞极性变化。尽管如此，患者样本的结果表明，卡博替尼治疗期间骨扫描的改善与在小鼠中观察到的单核细胞-M1 巨噬细胞分化的下调有关。
反过来，在卡博替尼治疗期间骨扫描未显示改善的患者相应地未显示单核细胞-M1 巨噬细胞分化的下调。不管怎样，揭示了支持患者反应的 M1 巨噬细胞群的下降。重要的是，我们的工作为试图了解 M1 巨噬细胞在骨转移和卡博替尼治疗导致的重编程中的复杂作用奠定了基础。我们发现卡博替尼影响巨噬细胞极化作为其作用机制的一部分，作为患者分层的生物标志物以及帮助决定最佳治疗方案具有更广泛的意义。由于本研究中我们可用的少量患者数量无法解决患者异质性问题，因此需要进行更大的前瞻性研究。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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