为了测试卡博替尼(Cabozantinib)对 PCa 上皮细胞和宿主细胞增殖潜力的直接作用，我们进行了 MTT 测定。在卡博替尼 0 – 5 μM 的剂量范围内，未观察到ARCaPM上皮细胞的显着增殖变化（IC50> 10 μM)。在 PC3 和 LNCaP PCa 细胞中观察到类似的缺乏增殖变化。相比之下，在原代人 PCa 相关成纤维细胞 (CAF) 中观察到IC50接近 0.1 μM，MTT 活性显着下调。小鼠骨髓来源的成纤维细胞和巨噬细胞都对卡博替尼非常敏感（p 值 ≤ 0.0001）。因此，与 PCa 上皮细胞相比，卡博替尼对宿主细胞的抗增殖作用高两个数量级，表明卡博替尼对前列腺肿瘤和宿主具有不同的作用。
卡博替尼对前列腺和骨髓来源的成纤维细胞活力的相对影响支持探索其对成纤维细胞介导的旁分泌活性的影响。ARCaPM细胞用 1) 含有卡博替尼的标准繁殖培养基，来自前列腺 CAF 的条件培养基 (CM) 进行两次体外预处理，或 3) 来自用卡博替尼处理的 CAF 的 CM。利用胫骨内小鼠模型，随后将三个实验臂中的 PCa 上皮细胞注射到米色 SCID 小鼠的胫骨中，以测定它们在骨微环境中的生长能力。
重要的是，在这组实验中，小鼠宿主没有用卡博替尼处理。通过ARCaPM-Luc 细胞的荧光素酶活性监测肿瘤扩张，而通过破骨细胞-组织蛋白酶K 活性显现破骨细胞活性。我们发现注射用卡博替尼处理的ARCaPM细胞的小鼠或用 CAF-CM 预处理的小鼠的破骨细胞活性没有显着差异。然而，与来自未经处理的 CAF 的 CM 孵育的ARCaPM细胞相比，与来自卡博替尼预处理的 CAF 的 CM 孵育的ARCaPM细胞中的组织蛋白酶 K 活性显着降低。值得注意的是，平均肿瘤大小在所有三种情况下均未受影响。我们的发现与最近的一份报告一致，该报告调查了卡博替尼对骨微环境的影响，并发现卡博替尼的非细胞毒性剂量显着抑制了从健康人类供体获得的单核细胞衍生的原代破骨细胞的分化。
同时，为了评估卡博替尼对 PCa 内脏转移的旁分泌作用，我们利用了脾内注射模型。ARCAP中号细胞与来自 CAF 的 CM 一起孵育，这些 CAF 用卡博替尼或载体进行了预处理。我们发现，虽然每只注射了 ARCaPM细胞、用来自载体处理的 CAF 的 CM 预处理的小鼠都发生了肿瘤，但在注射了 ARCaPM细胞、用来自卡博替尼处理的 CAF 的 CM 预处理的小鼠中没有检测到肿瘤。这些发现表明，在骨微环境的背景下，卡博替尼治疗的旁分泌作用抑制了 PCa 病变的骨转换，但不一定影响肿瘤的扩张。虽然骨肿瘤体积没有显着变化，但破骨细胞活性 - 在 PCa 骨转移微环境中的肿瘤扩张中起关键作用 - 发生了显着变化。
多名研究人员已经确定，在 PCa 骨转移的进展过程中，骨中肿瘤的扩张取决于其独特的环境以及在其中定植和扩张的癌细胞。另一方面，在 PCa 的内脏转移环境中，卡博替尼的旁分泌影响是肿瘤抑制作用。卡博替尼在骨微环境中的促肿瘤作用与其对肿瘤生长的最小影响并列，需要进一步研究宿主对该药物的反应。因此，我们在用 ARCaPMPCa 上皮细胞接种小鼠之前用卡博替尼或载体预处理小鼠 10 天。在小鼠胫骨内或脾内注射后，我们发现与载体相比，用卡博替尼预处理的宿主中表达荧光素酶的 ARCaPM细胞扩增显着更多。值得注意的是，在这些研究中，PCa 细胞没有用卡博替尼处理。用卡博替尼治疗宿主导致肿瘤扩大的事实进一步表明卡博替尼对微环境进行了促肿瘤重编程。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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