赛尔帕替尼(LOXO-292)在RET融合阳性非小细胞肺癌中的疗效

　　RET融合是 1% 至 2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动因素。在RET融合阳性 NSCLC患者中，选择性 RET 抑制剂赛尔帕替尼的有效性和安全性尚不清楚。

　　方法

　　我们在赛尔帕替尼的 1-2 期试验中纳入了先前接受过铂类化疗的晚期RET融合阳性 NSCLC 患者和先前未分别接受过治疗的患者。主要终点是由独立审查委员会确定的客观反应（完全或部分反应）。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期和安全性。

　　结果

　　在前 105 名连续入组的RET患者中对于先前至少接受过含铂化疗的融合阳性 NSCLC，客观缓解的百分比为 64%（95% 置信区间 [CI]，54 至 73）。中位缓解持续时间为 17.5 个月（95% CI，12.0 至无法评估），63% 的缓解持续时间为 12.1 个月。在 39 名既往未经治疗的患者中，客观反应的百分比为 85%（95% CI，70 至 94），90% 的反应在 6 个月时持续存在。在入选时有可测量中枢神经系统转移的 11 名患者中，具有客观颅内反应的百分比为 91%（95% CI，59 至 100）。最常见的 3 级或更高级别的不良事件是高血压（14% 的患者）、丙氨酸转氨酶水平升高（12%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。由于药物相关的不良事件，共有 531 名患者中有 12 名 (2%) 停止了赛尔帕替尼。

　　结论

　　赛尔帕替尼具有持久的疗效，包括颅内活性，主要对先前接受过铂类化疗的RET融合阳性 NSCLC 患者和先前未治疗的患者具有低度毒性作用。

　　在RET原癌基因编码一种跨膜受体酪氨酸激酶，参与正常的胚胎发育。编码包含RET羧基末端区域的激酶结构域的序列与各种上游基因伴侣之间的融合导致嵌合激酶融合蛋白的异常表达和寡聚化。这些融合导致组成型活性、不依赖配体的信号传导和肿瘤发生。激活RET融合通常以与其他癌症驱动因素相互排斥的方式发生，并导致肿瘤细胞对激活的致癌激酶的典型依赖性。

　　在 1% 到 2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中发现了RET融合，并且它们似乎与脑转移的高风险相关。多靶点激酶抑制剂最初设计用于靶向其他激酶但具有一定程度的 RET 抑制作用，已在前瞻性临床试验中进行了评估。使用这些药物的导致临床益处仅限定，也许是因为较差的抗RET活性的，不良的药代动力学特征，和剂量限制性脱靶是与多个并发抑制相关的毒性作用的非RET激酶。这些毒性作用导致频繁减少剂量甚至永久停药。

　　赛尔帕替尼（以前称为 LOXO-292）是一种新型的、ATP 竞争性的、高选择性的 RET 激酶小分子抑制剂。实验模型表明，它对多种 RET 改变（包括融合、激活点突变和预测的获得性耐药突变）具有纳摩尔级效力，同时主要保留非 RET 激酶和非激酶靶标。此外，赛尔帕替尼旨在穿透中枢神经系统 (CNS)，并已在临床前模型中显示在大脑中具有抗肿瘤活性。我们在 1-2 期临床试验 (LIBRETTO-001) 中评估了赛尔帕替尼的疗效。患有任何类型的具有激活RET的实体瘤的青少年和成人患者改变（即融合或突变）是合格的。在这里，我们报告了 赛尔帕替尼在RET融合阳性 NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　赛尔帕替尼在RET融合阳性肺癌患者中具有显着的抗肿瘤活性，包括接受赛尔帕替尼作为一线治疗的患者、之前至少接受过铂类化疗的患者以及脑转移患者。该患者队列中，接受赛尔帕替尼作为一线治疗的患者的随访时间短于之前接受过至少含铂化疗的患者，但大多数患者在开始治疗后 1 年以上仍持续缓解治疗。无论之前是否接触过抗 PD-1 或抗 PD-L1 药物或多激酶抑制剂，均观察到抗肿瘤活性。继续实施分子筛选策略，包括检测RET的能力融合对于识别可能受益于赛尔帕替尼的 NSCLC 患者至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：