赛尔帕替尼(LOXO-292)治疗效果怎么样

　　赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗效果怎么样？

　　RET 改变的非小细胞肺癌

　　赛尔帕替尼（LOXO-292）在参加 I/II 期 LIBRETTO-001 试验 (NCT03157128) 的RET融合阳性 NSCLC患者中显示出显着的抗肿瘤活性。在研究的初始 I 期部分，晚期 RET 改变的实体瘤患者接受口服赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗，为期 28 天，最大耐受剂量和 II 期试验的推荐剂量确定为每天两次 160 mg。II 期根据肿瘤类型、RET 改变和既往疗法将患者纳入 6 个队列中的 1 个队列。在 2019 年 6 月 17 日数据截止时，253RET融合阳性 NSCLC 患者已接受治疗。本报告的主要分析集包括前 105 名接受过铂类化疗的连续入组 NSCLC 患者，其中 58 名也接受过抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)/PD-L1 治疗，大多数其中从首次反应起随访≥6个月；疗效终点分析的数据截止日期为 2019 年 12 月 16 日。主要分析组（主要终点）的总体反应率为 70%（105 名患者中的 73 名）和独立审查的 64%（105 名患者中的 67 名） .研究者审查的中位反应持续时间为 20 个月（中位随访 15 个月），独立审查为 18 个月（中位随访 12 个月）。通过独立审查（22 名患者中的 18 名；分别有 5 名和 13 名确认完全和部分反应），在基线时有中枢神经系统靶病变的患者的颅内总体反应率为 81% 。未经治疗的RET融合阳性 NSCLC 患者（n = 39）的总体缓解率通过独立审查为 85%，通过研究者审查为 90%；未达到中位反应持续时间。

　　RET 改变的甲状腺癌

　　赛尔帕替尼（LOXO-292）在 LIBRETTO-001 中登记的 RET 改变的甲状腺癌患者中具有显着的抗肿瘤活性。在数据截止日期 2019 年 6 月 17 日，226 名RET突变型 MTC患者和 27 名RET融合阳性甲状腺癌患者接受了赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗。本报告的主要分析集包括前 55 名连续入组的RET患者-先前用卡博替尼或凡德他尼治疗的突变型 MTC。疗效终点分析的数据截止日期为 2019 年 12 月 16 日。 主要分析组（主要终点）的总体反应率根据研究者审查为 62%（55 名患者中的 34 名）和独立审查为 69%（55 名患者中的 38 名） .在中位随访 14.8 个月后，未达到中位缓解持续时间。RET融合阳性甲状腺癌可评估患者（n = 19）的总体反应率根据研究者审查为 58%，根据独立审查为 79%。

　　儿科患者中 RET 改变的癌症

　　初步数据表明赛尔帕替尼（LOXO-292）对患有 RET 改变的癌症的儿科患者有效。不符合参加临床试验条件的儿童以 90 mg/m2的剂量开始接受连续周期的口服赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗根据监管机构许可、独立审查委员会批准的单一患者方案，每天两次。两份现有报告中的第一份详细介绍了 4 例年龄在 13 个月至 8 岁之间的肿瘤携带 RET 改变的病例；一名来自韩国的乳头状甲状腺癌患者，以及一名来自美国的婴儿肌纤维瘤/血管外皮细胞瘤、先天性中胚层肾瘤/婴儿纤维肉瘤或脂肪纤维瘤病患者。截至 2019 年 1 月 31 日，赛尔帕替尼（LOXO-292） 的治疗持续时间为 3 至 120 天，所有患者继续接受赛尔帕替尼（LOXO-292）。在两名可评估反应的患者中观察到部分反应 - 正在进行中，1 例已确认，1 例待确认。第二份报告详细介绍了 5 例年龄在 2 个月至 15 岁之间的肿瘤携带 RET 改变的病例，其中 2 例患有 MTC，1 例患有神经母细胞瘤、中胚层肾瘤/婴儿纤维肉瘤或脂肪纤维瘤病。截至 2019 年 10 月 1 日，4 名患者出现部分缓解，1 名患者病情稳定。

　　不良事件

　　在 LIBRETTO-001 中接受赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗的 25% 以上的患者发生的不良反应（1-4 级）包括口干（39%）、腹泻（37%）、便秘（25%）、高血压（35%）、疲劳（ 35%)、水肿 (33%)、皮疹 (27%)。≥ 2% 的患者发生的 3-4 级不良反应为高血压 (18.0%) 和呼吸困难 (2.3%)；仅 3 级不良反应为腹泻 (3.4%)、疲劳 (2.0%) 和 QT 间期延长 (4%)。

　　在 LIBRETTO-001 中接受赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗的患者的实验室异常 (≥ 25%) 从基线恶化包括 AST 水平升高 (51%)、ALT 水平升高 (45%)、葡萄糖水平升高 (44%)、白蛋白水平降低 (42%) )、钙水平降低 (41%)、肌酐水平升高 (37%)、碱性磷酸酶水平升高 (36%)、总胆固醇水平升高 (31%)、钠水平降低 (27%)、白细胞水平降低（水平（ 43%) 和血小板水平降低 (33%) 。发生在 ≥ 2% 患者中的 3-4 级实验室异常是 AST 水平升高 (8%)、ALT 水平升高 (9%)、葡萄糖水平升高 (2.2 %)、钙水平降低 (3.8%)、碱性磷酸酶水平增加 (2.3%)、胆红素增加 (2.0%) 和血小板减少 (2.7%)。

　　在 33% 接受赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗的患者中观察到严重不良反应，常见的是肺炎。3% 的患者出现致命的不良反应，包括败血症、心脏骤停和呼吸衰竭，每例发生在三名患者中。5% 的患者由于不良反应包括 ALT 水平升高 (0.4%)、败血症 (0.4%)、AST 水平升高 (0.3%)、药物过敏 (0.3%)、疲劳 (0.3%)、和血小板减少症（0.3%）。42% 接受赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗的患者因不良反应而需要中断剂量，包括 ALT 或 AST 水平升高、高血压、腹泻、发热和 QT 延长；由于 ALT 或 AST 水平升高等不良反应，31% 的患者需要减少剂量。

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