赛尔帕替尼(Selpercatinib)是治什么的药

　　Selpercatinib (赛尔帕替尼) 是一种受体酪氨酸激酶 RET（在转染过程中重排）抑制剂，由 Loxo Oncology 开发，用于治疗具有 RET 改变的癌症。基于 I/II 期 LIBRETTO-001 试验结果，赛尔帕替尼最近获得美国 FDA 批准用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌、RET融合阳性甲状腺癌和RET突变甲状腺髓样癌癌症。

　　赛尔帕替尼是由 Loxo Oncology（Loxo，礼来公司（礼来）的全资子公司）开发的一种高选择性受体酪氨酸激酶 RET（转染期间重排）抑制剂，用于治疗各种实体瘤，包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 和甲状腺癌。异常激活的 RET 可以作为多种癌症的致癌基因；保留激酶结构域的RET融合是 NSCLC 和甲状腺乳头状癌的驱动因素，激活RET突变与多发性内分泌肿瘤 2 型和散发性甲状腺髓样癌 (MTC) 的不同表型相关。赛尔帕替尼于 2020 年 5 月在美国获批用于治疗转移性 RET 融合阳性 NSCLC 成人患者、≥ 12 岁的需要全身治疗的晚期或转移性RET突变 MTC 成人和儿童患者以及成人和儿童患者 ≥ 12 岁患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌，需要全身治疗且放射性碘难治（如果放射性碘合适）。该药物的推荐剂量为 120 毫克（对于体重 < 50 公斤的患者）或 160 毫克（对于体重 ≥ 50 公斤的患者），每天口服两次（≈ 12 小时），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　在体外，赛尔帕替尼有效抑制RET突变 MTC 细胞（MZ-CRC-1 细胞系 [RETM918T]）RET突变甲状腺髓样癌细胞（TT 细胞系 [RET C634W]）RET融合阳性甲状腺乳头状癌细胞（ TPC-1 细胞系 [CCDC6-RET]) 和（NSCLC LC-2/Ad 细胞系 [CCDC6-RET]）细胞，但对一组不含 RET 改变的细胞系的抑制活性降低了 20 到 1700 倍(n = 83)。该药物还与工程和患者衍生的RET融合阳性和RET突变鼠模型中的体内肿瘤消退有关，包括RET融合阳性模型包含 V804M 获得性抗性看门人突变。在颅内注射 CCDC6-RET融合阳性 PDX 细胞悬液的小鼠中，与载体（中位 21 天）相比，口服 selpercatinib 与显着延长生存期（中位数未达到）相关。

　　已在志愿者中研究了赛尔帕替尼对心脏 QTc 间期的影响，在平均稳态 Cmax 下，每日两次给予赛尔帕替尼160 mg时 QTc 的最大平均增加预计为 10.6 ms。

　　药代动力学

　　在癌症患者中，在 20 至 240 mg 每日两次（每日最大推荐总剂量的 0.06-1.5 倍）之间，赛尔帕替尼在稳态时的AUC 和 Cmax以略大于剂量成比例的方式增加。约 7 天后达到稳态，每天两次 160 mg 的中位蓄积比为 3.4 倍。平均稳态 Cmax和 AUC0-24 小时分别为 2980 ng/mL 和 51600 ng·h/mL，中位 tmax为 2 小时。selpercatinib 胶囊在志愿者中的平均绝对生物利用度为 73%。selpercatinib 与高脂肪餐一起给药对 selpercatinib AUC 或 Cmax没有显着影响在志愿者。该药物在患者体内的表观清除率 (CL/F) 为 6 L/h，志愿者口服后 32 小时的1/2。

　　在志愿者中，单次口服 160 mg 放射性标记剂量的 selpercatinib 后，未改变的药物占放射性的 86%。在粪便和尿液中分别回收了 69% 和 24% 的放射性（分别为 14% 和 12% 不变）。该药物主要由细胞色素 P450 (CYP) 3A4 代谢。

　　体重增加（27-177 kg）与 selpercatinib 的表观分布容积和清除率增加有关。根据年龄（15-90 岁）、性别或轻度或中度肾功能不全，未观察到赛尔帕替尼药代动力学的临床显着差异，但是，没有足够的数据来表征严重肾功能不全对本品药代动力学特征的影响药品。与肝功能正常的受试者相比，轻度、中度和重度肝功能损害的存在使selpercatinib的 AUC0-INF分别增加了 7%、32% 和 77% [4]。

　　当在禁食期间服用 selpercatinib 时，将 selpercatinib 与每日多次剂量的奥美拉唑共同给药与 selpercatinib AUC0-INF和 Cmax降低有关，但与食物一起服用时则不然。selpercatinib 与每日多次剂量雷尼替丁共同给药对 selpercatinib 的药代动力学特征没有临床相关影响。

　　在赛尔帕替尼与多剂量的强 CYP3A 抑制剂伊曲康唑共同给药后，selpercatinib 的 AUC0-INF和 Cmax分别增加了 133% 和 30%。selpercatinib 与多剂量的中度 CYP3A 抑制剂地尔硫卓、氟康唑或维拉帕米共同给药预计会增加 selpercatinib AUC（增加 60-99%）和Cmax（增加 46-76%）。

　　赛尔帕替尼与多剂量的强 CYP3A 诱导剂利福平共同给药使 selpercatinib AUC0-INF和 Cmax 分别降低 87% 和 70%；selpercatinib 与多剂量的 CYP3A 中度诱导剂波生坦或依法韦仑共同给药预计将分别使 selpercatinib AUC 和 Cmax降低 40-70% 和 34-57%，并且预测多剂量的 CYP3A 弱诱导剂莫达非尼的共同给药将selpercatinib的 AUC 和 Cmax分别降低 33% 和 26%。

　　赛尔帕替尼与敏感的 CYP2C8 底物瑞格列奈共同给药使瑞格列奈的 AUC0-INF和 Cmax分别增加了188% 和 91%。

　　赛尔帕替尼与敏感的 CYP3A 底物咪达唑仑共同给药使咪达唑仑 AUC0-INF和 Cmax分别增加了 54% 和 39%。

　　当与单剂量 P-糖蛋白抑制剂利福平共同给药时，selpercatinib 的药代动力学特征没有受到显着影响，当多药和毒素挤出蛋白 1 (MATE1) 底物二甲双胍与 selpercatinib 共同给药时，未观察到葡萄糖水平的临床显着差异。微信扫描下方二维码了解更多：