SRI患者不需要调整奥希替尼(osimertinib)的剂量

　　奥希替尼（osimertinib）是第三代EGFR-TKI，可有效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏和 EGFR T790M，并已证明对非小细胞肺癌 (NSCLC) 有效) 中枢神经系统转移。在这项 I 期研究中，我们评估了正常肾功能 (NRF) 和严重肾功能损害 (SRI) 对实体瘤患者中奥希替尼药代动力学 (PK) 的影响。

　　A 部分：患有 NRF（肌酐清除率 [CrCL] ≥ 90 mL/min）和 SRI（CrCL <30 mL/min）的患者接受单次 80 mg 口服剂量的奥希替尼，并评估标准 PK 测量。B 部分：如果认为临床上合适，SRI 患者接受 3 个月的治疗以获得安全性数据。SRI (n = 7) 与 NRF (n = 8) 患者的几何平均奥希替尼血浆浓度更高，并且变化很大。奥希替尼暴露基于Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积分别为 SRI 患者与 NRF 患者的 1.19 倍（90% CI：0.6、2.0）和 1.85 倍（90% CI：0.9、3.6） , CrCL 和暴露之间没有明显的相关性。奥希替尼 80 mg 连续给药 12 周后未发现新的安全性信号。本研究和其他 I、II 和 III 期奥希替尼临床研究（探索性群体 PK 分析）汇总的 PK 参数显示 CrCL 与总清除率之间的相关性极小。总之，对于 SRI 患者，不需要调整奥希替尼的剂量。

　　奥希替尼是第三代、不可逆的口服表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可有效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏 (EGFRm) 和 EGFR T790M，并已证明对非小细胞肺有效癌症 (NSCLC) 中枢神经系统转移。

　　奥希替尼目前在 84 个国家获批用于治疗局部晚期或转移性 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者，并在 75 个国家被批准用于肿瘤具有 EGFR 外显子 19 的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗缺失或 p.Leu858Arg EGFR 突变（具有国家特定的变异）。

　　在患有非小细胞肺癌EGFRm，osimertinib曝光，最大血浆浓度（C ^最大值），以及区域与下剂量成比例为20〜240毫克/单次和多次给药后一天，浓度-时间曲线（AUC）增加。奥希替尼的平均半衰期约为 48 小时，谷值的目视观察表明通常在给药 15 天后达到稳态，与单剂量药代动力学 (PK) 一致。

　　体外反应表型研究表明，CYP3A4/5 是负责奥希替尼及其两种最丰富代谢物 AZ5104（N-[2-[2-（二甲氨基）乙基-甲氨基]-5-[[ 4-（1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酰胺）和AZ7550（N-[4-甲氧基-5-[[4-（1-甲基吲哚） -3-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺)，肾脏清除率的贡献较小。两种代谢物都具有潜在活性；然而，它们各自的循环水平约为 osimertinib 的 10%。在14C-osimertinib 质量平衡研究，单次口服 20 mg 剂量后，约 68% 的剂量在粪便中消除，14% 在尿中消除，未改变的 osimertinib 占 <2%（尿中 0.8%，粪便中 1.2%）的剂量。在一项肝损害研究中，由于轻度或中度肝损害（Child Pugh A 或 B），奥希替尼暴露量并未增加。

　　尽管奥希替尼尿排泄低且肾功能损害预计不会对奥希替尼的 PK 产生显着影响，但已观察到严重肾功能损害 (SRI) 可影响许多主要不是通过肾脏消除的化合物的暴露。

　　本研究旨在评估 SRI 对晚期实体瘤患者 osimertinib PK 的影响。该研究是根据食品和药物管理局 (FDA) 和 EMA 关于肾功能受损患者 PK 评估的指南设计的。根据 FDA 和 EMA 指南，在 SRI 和 NRF 患者中进行单剂量 PK 分析的简化 PK 研究设计被认为是合适的。这是基于先前 PK 分析的结果，显示奥希替尼及其活性代谢物表现出线性、剂量成比例（20-240 mg）和时间独立的 PK，具有可从单次剂量预测的稳态。此外，根据整个奥希替尼临床研究中患者的群体 PK 分析，轻度至中度肾功能损害对奥希替尼的血浆清除率没有影响，因此认为 SRI 不太可能对奥希替尼的 PK 产生显着影响。由于 SRI 患者可用的安全性数据有限，研究的 B 部分（3 个月的每日给药）包括在内，以进一步了解该患者群体的安全性特征。对伴随药物的全面审查表明，在研究的 PK 阶段，没有患者服用 CYP3A4/5 的强诱导剂或任何其他可能影响分析的药物。

　　我们的结果显示，基于 AUC，SRI 患者的奥希替尼和 AZ5104 暴露量是 NRF 患者的 1.85 倍和 1.62 倍。相比之下，AZ7550 AUC 大约是 NRF 患者的 0.74 倍。与功能正常的患者相比，SRI 患者的OsimertinibCmax高 1.19 倍，而 AZ5104 和 AZ7550Cmax分别高 0.86 倍和 0.57 倍。对于所有分析物，患者之间暴露的变异性很高；ANOVA 比较中的 90% CI 很宽，除了 AZ7550Cmax，所有 90% 的 CI 都包含统一性。在 SRI 患者和 NRF 患者中，所有三种分析物的肾脏清除率都可以忽略不计。因此，肾脏清除率的变化不太可能解释在 SRI 患者中观察到的较高暴露。与其他研究表明肾功能损害会影响 CYP3A 酶的功能类似，AZ5104 和 AZ7550（主要由 CYP3A 代谢）的变化似乎与强 CYP3A 抑制剂伊曲康唑在性质上相似。微信扫描下方二维码了解更多：