奥希替尼(AZD9291)治疗EGFR外显子20插入肺癌

　　EGFR 外显子 20 插入占非小细胞肺癌 (NSCLC) EGFR 激活突变的 4-10%。EGFR Ex20Ins肿瘤通常是无反应1日和2次EGFR Ex20Ins NSCLC 患者的当前护理标准是常规的细胞毒性化疗。因此，开发能够更有效地靶向具有 EGFR Ex20Ins 突变的 NSCLC 的 EGFR TKI 代表了该患者亚群的重大进步。

　　奥希替尼（AZD9291）是第三代 EGFR TKI 获批用于治疗携带 EGFR T790M 的晚期 NSCLC；然而，奥希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 中的活性尚未得到充分评估。本文提出的工作表明，奥希替尼有可能改善其肿瘤含有 Ex20Ins 突变的 NSCLC 患者的当前治疗选择，并需要进一步的临床研究。

　　我们评估了临床相关的 EGFR TKI在体外抑制 EGFR Ex20Ins 突变表达细胞的EGFR 磷酸化和增殖的潜力。与临床观察结果一致，第一代和第二代批准的 TKI（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）使用 Cos-7 工程细胞系模型显示出对 Ex20InsFQEA 变体磷酸化的高水平效力。重要的是奥希替尼和 AZ5104 的高效力水平。奥希替尼和 AZ5104 还有效地抑制了其他 EGFR Ex20Ins 变体 NPG、SVD 和 ASV 的磷酸化，并且在每个变体中与可逆 TKI 厄洛替尼相比，始终表现出更大的相对效力。有趣的是，第二代不可逆 TKI 阿法替尼同样显示出对所有 Ex20Ins 变体的高活性。然而，对于靶向 T790M ，与阿法替尼相比，与 wtEGFR 相比，奥希替尼始终对 Ex20Ins 显示出更高水平的活性，这表明奥希替尼卓越的野生型保留活性可以实现更高水平的临床目标暴露。

　　然后我们探索了针对 Ex20Ins 的活性如何转化为细胞增殖抑制。与磷酸化数据一致，奥希替尼和 AZ5104 证明了对 H2073-FQEA、H2073-SVD 和 H2073-ASV 细胞系的增殖抑制的类似有效水平。然而，与 pEGFR 活性相反，奥希替尼在 Ex20Ins 和 wtEGFR 之间没有表现出相同的选择性界限，尽管这种脱节的来源尚不清楚（例如信号阈值的差异）。将奥希替尼数据放在上下文中，吉非替尼和阿法替尼也仅对临床敏感的 H2073-FQEA 显示出高效力，这也与它们的 wtEGFR 活性相似。然而，与奥希替尼形成鲜明对比的是，与 wtEGFR 相比，较早一代的 TKI 对 H2073-SVD 和 H2073-ASV 细胞系的活性水平显着降低。

　　总的来说，这些数据表明奥希替尼（AZD9291）及其代谢物 AZ5104 可以有效抑制 EGFR 中携带 Ex20Ins 突变的细胞系的 EGFR 磷酸化和增殖，并且与目前批准的第一代和第二代 TKI 相比具有更有利的突变选择性特征。这些结果表明，与阿法替尼相比，奥希替尼及其代谢物 AZ5104在体内多种不同的 Ex20Ins PDX 模型中具有高活性，并进一步支持奥希替尼对携带各种 EGFR Ex20Ins 突变肿瘤的患者的潜在疗效。

　　Ex20Ins 的一个关键挑战是突变景观更加多样化，确定了 100 多个潜在突变，因此分析所有可能的 Ex20Ins 变体是不可行的。我们的主要策略是因此集中奥希替尼的评价在两个最普遍的形式Ex20Ins的（D770_N771InsSVD和V769_D770InsASV），占这些患者约40％。我们的研究结果提供证据表明，Ex20Ins 突变的两种最常见的临床变异，SVD (D770_N771InsSVD) 和 Ex20Ins ASV (V769_D770InsASV) ，以类似于规范激活突变的方式组成型活跃。重要的是，我们在这里报告了奥希替尼（AZD9291）和 AZ5104（奥希替尼的循环代谢物）针对这两种临床上最普遍的 Ex20Ins 突变变体的临床前活性。尽管 EGFRex20Ins 存在突变异质性，我们建议可以有效靶向这些普遍突变的 TKI 可能至少为该 EGFR 突变子集提供显着的临床益处。此外，我们使用工程化的临床前模型和患者来源的异种移植物 (PDX) 证明了针对各种不太流行的 Ex20Ins 突变的活性，表明靶向多种变异形式的潜力更大。

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