易瑞沙/吉非替尼对顺铂耐药野生型EGFR肺癌细胞的致敏作用

　　野生型 EGFR (wtEGFR) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的常用一线策略仍然是基于顺铂的化疗。然而，顺铂通常会失去效力，因为大多数肿瘤会随着时间的推移而获得耐药性。由于EGFR是NSCLC细胞中最重要的促生存/增殖信号受体，我们旨在研究顺铂耐药是否与EGFR激活相关，并进一步评估顺铂/吉非替尼（易瑞沙）（EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，EGFR-TKI）的联合作用对顺铂耐药的wtEGFR NSCLC细胞。

　　材料和方法

　　在亲本和顺铂抗性 wtEGFR NSCLC 细胞系（H358 和 H358R、A549 和 A549R）中分析了 EGFR 活化。研究了顺铂或吉非替尼单独或联合处理的H358R/ A549R细胞的细胞增殖和凋亡，并通过蛋白质印迹分析检测了相关的效应蛋白。在体内H358R异种移植物的动物模型中评估了两种药物联合的抗肿瘤作用。

　　结果

　　EGFR在顺铂抗性wtEGFR NSCLC细胞H358R和A549R中比其亲代细胞显着磷酸化。在H358R和A549R细胞中，吉非替尼的抗增殖能力进一步提高，吉非替尼联合顺铂增强了对细胞存活/增殖的抑制作用，促进了体外细胞凋亡。联合效应还与抑制 EGFR 下游效应蛋白有关。同样，在体内，吉非替尼和顺铂的组合显着抑制了 H358R异种移植物的肿瘤生长。

　　结论：EGFR的异常激活可能会诱导wtEGFR NSCLC细胞对顺铂产生耐药性。顺铂/吉非替尼的联合作用表明，应考虑将吉非替尼作为对顺铂耐药的 wtEGFR NSCLC 患者的联合治疗。

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占肺癌的 85%，是全球癌症相关死亡的主要原因。超过 65% 的 NSCLC 患者在确诊时出现局部晚期或转移性疾病。尽管在 NSCLC 中寻找新的治疗策略做出了很多努力，但基于顺铂的化疗仍然是野生型 EGFR NSCLC (wtEGFR NSCLC) 的主要疗法。不幸的是，只有不到 15% 的肺癌患者存活超过 5 年。

　　wtEGFR NSCLC 如此低的存活率的主要原因是大多数患者在基于顺铂的化疗几个周期后出现耐药性。研究发现顺铂耐药的机制主要包括：前靶标耐药；靶向抗性；靶向后抗性和脱靶抗性。wtEGFR NSCLC 细胞对顺铂的敏感性可能受到脱靶机制的限制，即，即使它们没有被顺铂直接激活，也会传递补偿性促生存信号的分子电路。

　　EGFR是EGF最重要的促生存信号受体，属于wtEGFR NSCLC细胞的酪氨酸激酶受体。EGFR下游信号通路的异常激活，如Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR和Jak/stat，可诱导肿瘤细胞抗凋亡、增殖、血管生成和耐药性。有报道还揭示了上皮细胞和非上皮细胞中 EGFR 的 EGF 非依赖性激活。因此，我们想知道顺铂的脱靶耐药是否与 EGFR 的配体非依赖性激活有关。

　　如果顺铂耐药与 EGFR 激活有关，抑制 EGFR 激活应该可以恢复顺铂耐药 wtEGFR NSCLC 细胞对顺铂的敏感性。临床上常用的EGFR抑制剂为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。吉非替尼作为第一代EGFR-TKI，副作用小，抗肿瘤活性显着，尤其是对EGFR突变的NSCLC。然而，吉非替尼在 wtEGFR NSCLC 患者中的适应症更具争议。

　　在我们的研究中，我们研究了 EGFR 在 wtEGFR NSCLC 亲本细胞系和顺铂耐药细胞系中的激活，进一步评估了吉非替尼联合顺铂对顺铂耐药细胞系的影响。我们的结果显示吉非替尼恢复了顺铂耐药 wtEGFR NSCLC 细胞对顺铂的最大敏感性，并支持 EGFR-TKI 可能成为顺铂耐药 wtEGFR NSCLC 患者的联合治疗策略的观点。

　　在我们诱导的顺铂耐药细胞系中 EGFR 异常激活，这些细胞对吉非替尼的敏感性增加。吉非替尼（易瑞沙）联合顺铂显着增强体外和体内抗肿瘤作用。这些结果表明，吉非替尼和顺铂联合使用是治疗顺铂耐药的 wtEGFR NSCLC 的有前景的策略。微信扫描下方二维码了解更多：