奥希替尼(Osimertinib)可增加肺癌的放射敏感性

　　奥希替尼 (Osimertinib) 是第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，已在具有 EGFR 致敏突变或 T790M 突变的患者中显示出显着的临床益处。然而，奥希替尼联合电离辐射 (IR) 的潜在治疗效果尚不清楚。本研究在体外和体内研究了奥希替尼联合 IR 治疗 EGFR T790M 非小细胞肺癌 (NCI-H1975).结果表明，奥希替尼抑制辐照后的增殖和克隆存活，减少辐照细胞的 G2/M 期阻滞，并以浓度和时间依赖性方式延迟 DNA 损伤修复。此外，单独使用奥希替尼或与 IR 联合使用，可阻断 EGFR (Tyr1068/Tyr1173)、蛋白激酶 B 和细胞外信号调节激酶的磷酸化。Osimertinib 还增强了 IR 在荷瘤裸鼠中的抗肿瘤活性。本研究的结果表明，奥希替尼在携带 EGFR T790M 突变的肺癌细胞中具有作为放射增敏剂的治疗潜力，为临床上将奥希替尼与放射治疗联合治疗 EGFR T790M 非小细胞肺癌提供了依据。

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌病例的 80-85% 。在编码表皮生长因子受体 (EGFR) 激酶结构域的外显子中含有体细胞激活突变的肿瘤分别占西方和亚洲人群 NSCLC 病例的10-15%和 40%。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 为 NSCLC 患者的分子靶向治疗提供了一种新范式，并被推荐作为携带 EGFR-TKI 致敏突变 (EGFRm) 的晚期 NSCLC 患者的一线治疗。尽管一线EGFR-TKI治疗的高应答率的报道，多数病人反应的最终发展之后9-14个月的治疗疾病的进展，以及约50％的病例是由收购T790M突变造成。奥希替尼 (Osimertinib) 是一种口服、不可逆、第三代 EGFR-TKI，靶向 EGFRm 和 T790M。它已被美国食品和药物管理局批准用于治疗在引入一线 EGFR-TKI 治疗后进展的 T790M 阳性 NSCLC。此外，最近发表的一项研究 (FLAURA) 表明，与接受第一代 EGFR-TKI 治疗的患者相比，奥希替尼作为 EGFRm 和局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗，显着延长了无进展生存期（18.9 vs. 10.2 个月）。

　　放射治疗是肺癌的重要治疗方式，尤其是对于不适合手术的患者。大约 2/3 的肺癌患者在治疗过程中接受放疗，无论是明确的还是姑息性的。然而，放射治疗的有效性通常受到固有放射抗性的限制。EGFR的表达和活性是在患者radioresponse与NSCLC的决定因素，以及抗EGFR治疗已经显示出增强肿瘤细胞的放射敏感性。最近的数据表明，EGFR 突变患者在接受第一代 EGFR-TKI 和放疗联合治疗时，预后得到改善。然而，据我们所知，之前没有研究讨论过奥希替尼联合电离辐射 (IR) 的有效性。

　　在本研究中，在体外和体内评估了奥希替尼对具有 T790M/L858R 突变的 NSCLC 细胞放射敏感性的影响。

　　奥希替尼是一种不可逆的第三代 EGFR-TKI，在具有 EGFR 致敏突变和 T790M 抗性突变的 NSCLC 患者中显示出显着效力。第一代 EGFR-TKI 疗法联合放疗被证明有可能改善表现出 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者的预后 。然而，奥希替尼在 IR 影响中的作用仍然难以捉摸。本研究表明，奥希替尼联合 IR 可显着降低携带 T790M/L858R 突变的 NSCLC 细胞的体外和体内增殖。减少 G2/M 期细胞周期停滞并阻断 IR 诱导的 DNA DSB 修复，证明其在放射敏感性中的作用。这可能为临床上将奥希替尼与 IR 联合治疗具有 EGFR 突变的 NSCLC 患者提供了一个基本原理。

　　据报道，细胞增殖的协同抑制是 IR 和吉非替尼联合治疗有效性的主要机制。在本研究中，当用奥希替尼和 IR 治疗时，增殖和克隆形成被显着抑制。这种抗肿瘤作用在异种移植模型中得到进一步证实。治疗完成后，再观察到肿瘤生长抑制 25 天。这可能表明奥希替尼与放疗联合使用时细胞具有持久的细胞抑制作用。然而，奥希替尼与IR的最佳组合模式，如分次剂量、分次数量、奥希替尼给药时机等，目前尚不清楚。据报道，EGFR的自磷酸化可在辐射后被激活，并在导致辐射抗性中起重要作用。因此，在本研究中，在放疗前给予奥希替尼。值得注意的是，细胞增殖受到奥希替尼联合放射治疗的抑制，SER>1，这表明增殖抑制至少部分与奥希替尼诱导的放射敏感性相关。然而，其潜在机制仍需要进一步研究。

　　总而言之，奥希替尼在体外和体内均显示出可增强 T790M/L858R NSCLC 的放射敏感性，这表明使用这种联合治疗策略具有潜在的临床影响。更好地理解支持奥希替尼放射增敏作用的分子机制可能有助于开发优化肺癌治疗的新方法。微信扫描下方二维码了解更多：