吉非替尼(Gefitinib)暴露与ILD发生之间的关联

　　一项前瞻性、多中心、大规模队列与巢式病例对照研究 (NCT00252759) 旨在确定和量化接受吉非替尼（Gefitinib）治疗的日本非小细胞肺癌患者间质性肺病 (ILD) 的危险因素。该研究报告了吉非替尼暴露与 ILD 发生之间的关联。

　　方法：

　　在首次给药后、稳态和 ILD 发生时，共测量了 336 名患者的 1891 份吉非替尼血浆浓度。通过非线性混合效应模型研究人口统计学和病理生理学因素对药代动力学的影响。比较没有和有 ILD 发生的患者对吉非替尼的暴露，以探索与吉非替尼诱导的 ILD 相关的风险。还在 ILD 发展和正常状态的时间之间进行了患者内暴露的比较。

　　结果：

　　在吉非替尼，α群体药代动力学分析1-酸糖蛋白（AGP），年龄，体重，和伴随使用的细胞色素P450 3A4诱导剂是口服清除率（CL / F）显著协变量。AGP 和体重也被确定为影响分布容积的因素。ILD 发生时的 CL/F 显着低于正常状态。与未患 ILD 的患者相比，发生 ILD 的患者更倾向于暴露于吉非替尼；然而，这些差异在统计上并不显着。另一方面，与相同患者的正常状态时间相比，ILD 发生时的暴露量显着升高。

　　结论：

　　在 ILD 发生时观察到吉非替尼的暴露量显着升高，表明 CL/F 的降低可能与 ILD 诱导的 AGP 升高有关。吉非替尼暴露的增加不太可能是 ILD 的可靠预测因素，并且不需要任何剂量调整。

　　表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是治疗EGFR激活突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)的成熟疗法。EGFR TKI 通常具有良好的耐受性，并且与化疗药物常见的一些副作用无关，例如贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。

　　EGFR TKI 吉非替尼 (IRESSA®) 于 2002 年 7 月在日本首次被批准用于治疗晚期 NSCLC。在临床试验和预先批准的临床同情使用中，观察到一些间质性肺病 (ILD) 型事件的报告。获得批准后，吉非替尼可广泛用于临床，ILD 的报告增加 。

　　ILD 是一种影响肺实质或肺泡区域的疾病。当与吸毒有关时，它会突然出现急性、弥漫性肺泡损伤，这对某些患者可能是致命的。ILD，尤其是特发性间质纤维化，是 NSCLC 患者的已知合并症，并且与某些肺癌治疗相关。

　　阿斯利康与学术团队合作，开展了一项非随机队列研究，其中包含嵌套病例对照研究，以确定和量化 ILD 的风险因素。进行了统计分析，确定了 ILD 发生的危险因素，即年龄较大、世界卫生组织 (WHO) 身体状况不佳、吸烟史、近期 NSCLC 诊断、计算机断层扫描的肺部覆盖率降低、先前存在的慢性 ILD 和并发心脏病疾病。研究蛋白质组学生物标志物以鉴定预测 ILD 的蛋白质，鉴定出 41 个肽峰，代表 29 个蛋白质 [包括 α1 -酸性糖蛋白 (AGP)、α1 -抗胰凝乳蛋白酶、α2-HS-糖蛋白和结合珠蛋白]，可预测 ILD的发展。虽然以前曾报道过药物相关不良事件与吉非替尼的药代动力学暴露之间的关联，但由于在人群研究中 ILD 的发生率较低，因此尚未报告 ILD 的相关性。

　　在这里，我们报告了基于群体药代动力学和多变量逻辑回归分析的吉非替尼对日本非小细胞肺癌患者 ILD 发生的暴露-反应分析结果。

　　总之，我们首次报道了吉非替尼（Gefitinib）在NSCLC患者中的群体药代动力学。ILD 发生时吉非替尼的暴露量显着升高，暴露量增加是由于 CL/F 降低，这可能与 ILD 诱导的 AGP 升高有关。因此，吉非替尼的暴露不太可能是一个可靠的预测因子，因此不需要调整剂量。微信扫描下方二维码了解更多：