功能选择性小分子FGFR抑制剂厄达替尼erdafitinib的发现和药理学表征

　　成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号在从胚胎发生到伤口愈合的关键生物过程中起着至关重要的作用，并且与癌症的几个标志有着密切的联系。FGF 受体 (FGFR) 的遗传改变) 家族成员与肿瘤生长、转移、血管生成和存活率降低有关。厄达替尼（erdafitinib）是一种口服活性小分子，对所有四个 FGFR 家族成员具有强效的酪氨酸激酶抑制活性，并且对其他高度相关的激酶具有选择性。

　　JNJ-42756493 在培养细胞的溶酶体区室中显示出快速吸收，这与 FGFR 信号传导的长期抑制有关，可能是由于抑制剂的持续释放。在来自具有激活 FGFR 改变的人肿瘤细胞系或患者来源的肿瘤组织的异种移植物中，JNJ-42756493 给药可产生强效且剂量依赖性的抗肿瘤活性，同时对肿瘤中的磷酸 FGFR 和磷酸 ERK 进行药效调节。

　　FGFR 已被证明可以调节许多关键过程，例如细胞迁移、增殖、分化和存活，特别是在胚胎发育期间以及在炎症和伤口愈合期间的成年生物体中 。FGFR 活性由 FGF 配体家族控制，该家族由 22 个 FGF 成员组成，这些成员在自分泌或旁分泌组织依赖性环境中调节 FGFR 酪氨酸激酶活性。FGFR 配体调节生理学的一个关键例子是 FGF23 介导的磷酸盐稳态的调节，它抑制肾脏近端小管中的磷酸盐重吸收 。

　　相比之下，已在多种实体瘤中描述了组成型配体非依赖性和异常配体依赖性 FGFR 信号传导，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌和结肠癌，以及某些血液系统恶性肿瘤.异常通路激活被认为是这些恶性肿瘤的关键生长促进机制。在多种肿瘤类型中存在激活的 FGFR 基因改变，包括点突变和基因重排，进一步支持了这一概念，这表明某些肿瘤的增殖失调是由这些致癌事件驱动的 。鉴于 FGFR 信号在多种肿瘤类型中的激活，几种治疗剂，包括多种 FGFR 抑制剂、FGFR 抗体和 FGF 配体陷阱，已经在临床上进行了优化和测试或正在进入临床开发。大多数这些小分子抑制剂对 FGFR 的选择性有限，并且由于其激酶结构域内的高序列同源性 [例如，血管内皮生长因子 (VEGFR)、血小板衍生生长因子 (PDGFR) 和 c -成套工具]。这些混合 FGFR/VEGFR 抑制剂的活性使得难以剖析与 FGFR 抑制相关的抗肿瘤活性成分与导致与选择性抑制剂相比潜在额外毒性的其他抑制事件。

　　为了更好地解决组成型 FGFR 信号在癌症中的作用，我们优化了下一代小分子抑制剂，该抑制剂对 FGFR 激酶家族具有高度选择性，对 VEGFR 和其他相关激酶的抑制活性最小。在这里，我们报告了 JNJ-42756493（厄达替尼）作为 FGFR1-4 的新型、高效和选择性小分子抑制剂的鉴定和药理学特征。该研究证明了厄达替尼在具有组成型 FGFR 活性的肿瘤模型中的功能选择性，并支持该药物在与 FGFR 激活相关的疾病中的持续临床开发。厄达替尼更多信息可咨询下方微信。