赛尔帕替尼(selpercatinib)在RET融合阳性非小细胞肺癌中的疗效

　　RET基因重排是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中罕见的遗传驱动因素。选择性 RET 抑制剂如赛尔帕替尼（selpercatinib）在早期临床试验中显示出治疗活性；然而，它们在现实世界中的功效是未知的。

　　方法：

　　对 2019 年 8 月至 2021 年 1 月期间参与 赛尔帕替尼准入计划（命名患者协议）的 RET 融合阳性 NSCLC 患者的数据进行了回顾性疗效和安全性分析。

　　结果：

　　分析了在 12 个国家的 27 个中心接受赛尔帕替尼治疗的 50 名 RET 融合阳性晚期 NSCLC 患者的数据。大多数患者为非亚裔 (90%)、女性 (60%)、从不吸烟 (74%)，中位年龄为 65 岁（范围，38-89 岁）。32% 的患者在接受赛尔帕替尼治疗时已知有脑转移。总体而言，13 名患者未接受过治疗，而 37 名患者接受了中位数为三线治疗（范围，1-8）的预处理。总体人群的客观缓解率 (ORR) 为 68% [95% 置信区间 (CI)，53-81]。疾病控制率为92%。中位随访 9 个月后，中位无进展生存期为 15.6 个月（95% CI，8.8-22.4）。在可测量的脑转移患者中（n = 8) 颅内 ORR 达到 100%。总共有 88% 的患者经历了治疗相关的不良事件 (TRAE)，其中大部分为 1 级或 2 级。最常见的 ⩾ 3 级 TRAE 是肝酶水平升高（10% 的患者）、QTc 延长时间 (4%)、腹痛 (4%)、高血压 (4%) 和疲劳/虚弱 (4%)。没有患者出于安全原因停止赛尔帕替尼治疗。没有观察到新的安全问题，也没有发现任何与治疗相关的死亡。

　　结论：

　　在这个现实世界中，选择性 RET 抑制剂赛尔帕替尼在 RET 融合阳性 NSCLC 中显示出持久的全身和颅内抗肿瘤活性，并且耐受性良好。

　　已在大约 10-20% 的甲状腺乳头状癌和高达 1-2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现了转染 (RET) 基因融合过程中的重排，主要在腺癌中，在其他肿瘤类型中较少见。RET 原癌基因编码跨膜受体酪氨酸激酶 (RTK)；通过 RET 嵌合融合蛋白对细胞内激酶结构域的组成性激活有利于肿瘤细胞的生长和扩散。此外，与其他致癌驱动的非小细胞肺癌 [例如表皮生长因子受体 (EGFR) 或间变性淋巴瘤激酶 (ALK)] 的情况一样，在晚期 RET 融合阳性非小细胞肺癌的病例中经常发现脑转移。此外，RET 基因融合似乎与肺癌的其他主要致癌驱动因素相互排斥。

　　化疗、免疫疗法或两者的组合以及多种激酶抑制剂 (MKI) 在 RET 融合阳性 NSCLC 中表现出中等疗效。直到最近，RET 融合阳性癌症患者对有效且安全的靶向治疗的需求仍未得到满足。事实上，由于 RET 存在致癌改变，对 RET 的有效和特异性抑制可能为恶性肿瘤患者提供临床益处。

　　赛尔帕替尼，以前称为 LOXO-292，是一种高度选择性的下一代 RET 抑制剂。这种小分子旨在竞争性和选择性地阻断 RET 受体酪氨酸激酶的三磷酸腺苷结合位点。赛尔帕替尼最初被认为是 MKI 耐药后的一种选择性和替代疗法。与 selperatinib 治疗 NSCLC 和甲状腺癌实体瘤相关的疗效和安全性数据分别于 2018 年在世界肺癌大会和美国甲状腺协会上首次公布。与多中心、全球、开放标记的 I/II 期 LIBRETTO-001 试验中RET 融合阳性 NSCLC 部分相关的数据) 随后于 2020年8 月发布。该研究描述了 105 名之前接受过铂类化疗的连续入组的 NSCLC 患者；在那些预先治疗的患者中，客观缓解率 (ORR) 高 [64%；95% 置信区间 (CI)，54-73]、持续的中位缓解持续时间 (mDoR)（17 个月；95% CI，12.0-NR）和良好的中位无进展生存期 (mPFS)（16月；95% CI，13.7–NR）。在 39 名以前未经治疗的患者中，ORR 较高，为 85%（95% CI，70-94），而在中期分析的时间点（中位随访 16 个月）仍未达到 mDoR 和 mPFS。在研究开始时出现 CNS 转移的 96 名患者中，颅内 ORR (icORR) 达到 87%（95% CI，66-97），颅内 mDoR 为 9 个月（95% CI，3-24） .

　　美国食品和药物管理局于 2018 年 8 月授予赛尔帕替尼（selpercatinib）突破性疗法指定，并于 2020 年 5 月获得美国批准用于转移性 RET 融合阳性 NSCLC、晚期或转移性 RET 突变型甲状腺髓样癌和 RET 融合的一线和后续治疗线-阳性甲状腺癌。在欧洲，selperatinib 于 2021 年 2 月被批准用于先前治疗后的相同适应症。在全球许多国家，自 2019 年 5 月以来，selperatinib 已通过扩大准入计划 (EAP) 和指定患者协议 (NPP) 上市，用于治疗无法参与的局部晚期和转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者在临床试验中并且没有其他治疗选择。

　　据我们所知，之前仅发表了少数在临床试验之外接受赛尔帕替尼（selpercatinib）治疗的患者的单一回顾性分析。我们分析的主要目的是评估这种 RET 抑制剂在真实世界条件下对 selpercatinib NPP 参与者的有效性和安全性。考虑到 NSCLC 中的 RET 融合阳性改变很少见，我们在此展示了从接受 NSCLC 治疗的肺病学家和肿瘤学家的国际网络回顾性收集的数据。

　　使用针对致癌驱动因素的选择性抑制剂进行前期靶向治疗可能是癌症领域研发的最终目标。赛尔帕替尼（selpercatinib）于 2021 年 2 月在欧洲获得二线批准，这是为 RET 改变的 NSCLC 患者提供靶向有效和安全选择的第一步。希望将 selpercatinib 确立为 RET 改变的 NSCLC 患者的一线靶向治疗，以避免患者遭受化疗的副作用。因此，正在进行的一项针对非鳞状组织学局部晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者的多中心、随机、开放标签 III 期 LIBRETTO-431 (NCT04194944) 研究正在评估 selpercatinib与化学免疫疗法（基于铂的培美曲塞，有或没有派姆单抗）作为一线治疗。微信扫描下方二维码了解更多：