铰链结合基序，厄达替尼（erdafitinib）的喹喔啉支架，是在 Astex 专有文库的基于片段的筛选后确定的。通过在选择性袋中的守门员之外引入-二甲氧基苯胺部分，进一步修饰了含有喹喔啉的片段。利用苯胺氮定位，引入与 Asp641 相互作用的取代基，最终导致选择 JNJ-42756493，这是一种有效的 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4 (FGFR1-4) 激酶抑制剂。
厄达替尼在时间分辨荧光测定中抑制 FGFR1-4 的酪氨酸激酶活性，IC50值分别为 1.2、2.5、3.0和 5.7 nmol/L。JNJ-42756493 对密切相关的 VEGFR2 激酶的抑制作用较弱（与 FGFR1 相比，作用强度低约 30 倍），IC50值为 36.8 nmol/L。使用 KINOMEscan 平台针对一组 451 种激酶（补充表 S1）测试了 JNJ-42756493 的结合亲和力。显示了具有最高结合亲和力的 20 种激酶。JNJ-42756493 结合 FGFR1、3、4 和 2，Kd 值分别为 0.24、1.1、1.4 和 2.2 nmol/L。VEGFR2 的 Kd 值稍高，为 6.6 nmol/L。
对分离的重组 FGFR 激酶观察到的厄达替尼的强激酶结合和抑制活性在 BaF3 细胞系中进行了概括，该细胞系经过工程改造以表达 FGFR 家族成员。JNJ-42756493 抑制 FGFR1、3 和 4 表达细胞的增殖，IC50值分别为22.1、13.2和 25 nmol/L。这些细胞中 JNJ-42756493 活性的特异性通过在 IL3 存在下对增殖没有影响（IC50> 7,000 nmol/L 对于所有测试的细胞系）得到证实。相比之下，由于在生化分析中对 VEGFR2 的活性相对较强，JNJ-42756493 对表达 VEGFR2 的 BaF3 细胞的活性明显较弱（IC50= 1,160 nmol/L)。
类似地，JNJ-42756493 对表达 FGFR 激酶的 BaF3 细胞的效力至少是其他具有高结合亲和力的激酶（RET、PDGFRA、PDGFRB、KIT、TIE1、LCK、LYN、ABL1 和 BLK）的 10 倍。为了证实 JNJ-42756493 对 FGFR 与 VEGFR 的选择性是化合物依赖性的且与测定无关，在相同的生化和 BaF3 细胞激酶测定中测试了双 VEGFR/FGFR 抑制剂 brivanib (BMS-540215)。与 JNJ-42756493 相比，brivanib 表现出比 FGFR 更高的抗 VEGFR2 效力（补充表 S2），与之前的报告一致。总的来说，这些结果突出了厄达替尼对 FGFR 家族的生化和功能选择性，对 VEGFR2 和其他激酶具有有限的脱靶活性。
JNJ-42756493 对 FGFR 下游信号转导通路的抑制活性在 NCI-H1581 中进行评估，NCI-H1581 是一种具有局灶性FGFR1基因扩增的肺癌细胞系。为了激活下游信号，用 FGF2 配体刺激细胞。在 DMSO 预处理的样品中，在添加配体后 5 分钟内检测到强大的 FGFR 通路激活，这可以通过更高水平的 pFGFR 和 pFRS2（FGFR 衔接蛋白）以及磷脂酶 C γ 1 (pPLCγ1) 和细胞外信号受体的磷酸化增加来证明调节激酶 1 和 2 (pERK1/2)。在添加 FGF2 配体之前用厄达替尼预处理 1 小时，导致下游信号传导受到抑制，pFGFR、pFRS2、pPLCγ1 和 pERK1/2 的水平降低证明了这一点。总之，这些数据表明 JNJ-42756493 对细胞泛 FGFR 激酶的抑制导致 FGFR 下游信号传导的调节。厄达替尼更多信息可咨询下方微信。
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