我们接下来评估了厄达替尼（erdafitinib）对具有FGFR改变的肿瘤的体内功效。携带来自携带FGFR2扩增的SNU-16 人胃癌细胞的异种移植肿瘤的动物用不同剂量的载体或 厄达替尼进行口服治疗。给药后，厄达替尼在 0.5 小时达到最大血浆浓度，并在 3 mg/kg 剂量的 7 小时和 10 和 16 小时恢复到检测不到的水平 [定量下限 (LLOQ) = 0.4 ng/mL] 30 mg/kg 剂量。在来自用 3 mg/kg 厄达替尼治疗的小鼠的肿瘤裂解物中未观察到下游 FGFR 信号传导的显着抑制。
然而，在分别用 10和 30mg/kg厄达替尼处理的小鼠中，从给药后 1 小时开始直到 7 和 16 小时，FGFR 信号传导被显着抑制。在该肿瘤模型中并未一致观察到 pERK 的显着抑制剂依赖性调节。原因未知，但可能是由于技术原因，例如存在对 pERK 抗体具有反应性的小鼠基质细胞。尽管如此，厄达替尼在 SNU-16 荷瘤小鼠中导致剂量依赖性肿瘤生长抑制 (TGI)。每天用 10 和 30 mg/kg 厄达替尼治疗 21 天，TGI 分别为 37.8% 和 59.4%。在具有多种不同FGFR改变的其他几种肿瘤模型（MDA-MB-453、SNU-16、NCI-H1581、A-204、HuH-7、NCI-H716 和 RT112）中观察到类似的抗肿瘤作用（补充表） S4)。
体内JNJ-42756493 血浆浓度、pFGFR2 抑制和 SNU-16 人胃异种移植小鼠模型疗效之间的关系。动物用厄达替尼以3 mg/kg、10 mg/kg 或30 mg/kg QD 治疗。在指定的时间点从每组 3 只动物中收获肿瘤和血液，用于通过蛋白质印迹分析分析 pFGFR/FGFR2 [（左轴（灰色条），与 T = 0 相比显着（P< 0.001）差异是分别用星号标记）和血浆化合物浓度（右轴，LLOQ = 0.4 mg/mL，黑线）。厄达替尼的功效在 0（媒介物）、3、10 和 30 mg/kg QD 治疗 21 天进行了评估。与媒介物治疗的动物相比，化合物的显着百分比肿瘤生长抑制(%TGI)表明在有效剂量下。
除了基因扩增或过表达外，FGFR 还可通过染色体重排组成性激活。然而，FGFR基因易位很少出现在源自癌细胞系的现有异种移植模型中。为了检查具有 FGFR 易位的肿瘤对厄达替尼的依赖性，我们调查了一组患者来源的外植体异种移植 (PDX) 模型的 FGFR 遗传改变，并确定了 LUX001 [人类非小细胞肺癌 (NSCLC)]易位导致 FGFR3-TACC3 融合蛋白的表达。LUX001-肿瘤（~400 mm3) 携带的小鼠用厄达替尼以 12.5 mg/kg 每天两次 (BID) 治疗 21 天。在首次给药厄达替尼之前（t = 0）和之后收集血液和肿瘤，以确定血浆中抑制剂的浓度和肿瘤中的 pERK 抑制。
类似于我们在 FGFR 放大模型中的观察结果，厄达替尼治疗导致在治疗后大约 1 小时达到最大血浆浓度，同时伴随着在该模型中观察到的组成型 pERK 信号传导的抑制。在该模型中，降低的抑制剂血浆浓度与降低的 pERK 抑制相关。重要的是，厄达替尼在治疗的 LUX001 荷瘤小鼠中产生了显着的抗肿瘤活性（TGI = 100%），这表明携带 FGFR 易位的肿瘤高度依赖于这种基因激活事件。这些结果表明 FGFR 选择性抑制剂厄达替尼对具有多种不同 FGFR 基因改变的肿瘤具有有效的体内活性。厄达替尼更多信息可咨询下方微信。
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