厄达替尼erdafitinib抗肿瘤活性效果很好

　　针对关键激活基因突变的靶向治疗已成为多种癌症亚型的标准治疗方法。这些发展鼓励该领域针对新兴途径（如 FGFR）开展新的药物发现工作，FGFR 已被观察到在各种癌症中以显着频率被激活。然而，尚不清楚观察到的突变是旁观者事件还是真正的遗传驱动因素，特别是在肿瘤类型中，例如具有高突变负荷的肺癌。

　　此外，使用对目标靶标不具有选择性的小分子抑制剂来确认对特定激酶的致癌依赖性会因可以抑制其他抗增殖途径和/或可能与限制治疗效用的毒性相关的脱靶活性而变得复杂。因此，高选择性抑制剂，如厄达替尼（erdafitinib），可以成为确定肿瘤对致癌驱动通路（如 FGFR）依赖性的有用工具，并可能降低脱靶不良事件的风险。

　　我们的数据突出了 JNJ-42756493 在各种模型系统中对 FGFR 家族的功能选择性。首先，与第一代混合 FGFR/VEGFR 抑制剂不同，例如brivanib，它比 FGFR 更有效地对抗 VEGFR，厄达替尼在细胞试验中表现出比 VEGFR2 高 50 倍以上的选择性。二、广泛的体外用厄达替尼对肿瘤细胞系进行抗增殖分析表明，敏感性与 FGFR 过表达或扩增有关，而不敏感性与其他致癌途径的激活有关。

　　有趣的是，大多数具有抗 JNJ-42756493 的 FGFR 畸变的肿瘤细胞系在 RAS 或 RAF 家族成员中存在额外的突变，表明受体酪氨酸激酶下游的突变可以绕过对受体的依赖。这些观察结果与 EGFR 和下游 KRAS 突变的报道一致，并且对使用抗 EGFR 药物如西妥昔单抗具有临床意义，这些药物不适用于具有 KRAS 改变的结直肠癌患者。我们的数据具有类似的临床意义，表明患者共同携带 FGFR 突变和下游 RAS 或 RAF 突变不太可能对厄达替尼的通路抑制敏感。

　　FGFR 激活的结果是下游信号传感器的磷酸化，例如 FRS2 和 ERK2。我们观察到 厄达替尼的水平与体外FGFR 自磷酸化和下游信号事件的抑制之间存在很强的相关性。类似地，我们分别观察到在异种移植模型和 PDX 模型中施用厄达替尼后 pFGFR 和 pERK 的持续抑制。所描述的异种移植模型中没有 pERK 调节的原因尚不清楚，但在具有激活FGFR3-TACC3易位的患者来源的异种移植中 pERK 调节导致了强大的抗肿瘤活性。

　　同样，携带 FGFR2 或 FGFR3 易位的患者也显示出对厄达替尼治疗的反应。目前尚不清楚抗肿瘤功效是否受最大浓度 (Cmax)、曲线下总面积 (AUC) 或延长的谷浓度 (Ctrough) 水平驱动。厄达替尼给药后 pERK 的短暂下降表明持续暴露超过阈值而不是 Cmax 暴露与疗效更密切相关。在这方面，有趣的是注意到 JNJ-42756493 在溶酶体中积累，这可能充当化合物缓释的贮库，并导致更长时间的通路抑制。

　　由于 FGFR在多种肿瘤中通过点突变、扩增或染色体重排激活，因此人们对靶向 FGFR 用于癌症治疗越来越感兴趣。激活 FGFR 基因重排首先是在寻找骨肉瘤中的新癌基因时发现的。FGFR2-FRAG1被表征为一种有效的致癌基因，由 FGFR2 和 FRAG1 二聚化序列的 C 端融合组成，促进嵌合蛋白的组成型激活。这一观察结果最近在临床上得到了扩展，在大多数 FGFR 家族成员中鉴定了多个 C 端融合伙伴扩大已知点突变和基因扩增事件的遗传改变范围。然而，尚不清楚所有这些改变是否赋予具有给定 FGFR 改变的肿瘤细胞等效的依赖性。

　　在体外，厄达替尼对细胞增殖的影响在携带 FGFR 家族成员扩增的不同组织来源的癌细胞系中很明显。尽管本研究中测试的细胞系面板不包含具有 FGFR 易位的肿瘤细胞，但我们已经在 BaF3-FGFR3-TACC3 工程细胞（JD Karkera；个人交流）中显示出有效的抗增殖作用，表明这也是一种主要的致癌基因事件。然而，在体内，我们的结果表明厄达替尼在FGFR模型中更有效易位与扩增相比，这意味着不同 FGFR 遗传改变之间存在依赖等级。尽管如此，这些结果支持厄达替尼在与组成型激活的 FGFR 信号传导相关的恶性肿瘤和其他疾病中的临床评估。厄达替尼更多信息可咨询下方微信。