在儿童和年轻成人患者中，22% 至 45% 的甲状腺乳头状癌 (PTC)中报告了RET基因融合，并且在患有神经胶质瘤、脂肪纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤的儿童和年轻成人患者中发生频率较低。此外，在 40% 至 50% 的散发性甲状腺髓样癌 (MTC) 中报告了RET 的激活点突变。如果它们是体质性的，则此类突变会导致遗传性常染色体显性癌症综合征，称为多发性内分泌肿瘤 2 型 (MEN2)，其特征之一是易患 MTC。目前，没有高度特异性的 RET 靶向药物被批准用于治疗RET改变的癌症患者。
赛尔帕替尼(LOXO-292) 是一种有效的、三磷酸腺苷竞争性、高选择性的小分子 RET 抑制剂，具有针对多种RET改变（包括预期的获得性看门人抗性突变）的纳摩尔效力。用于在I / II期试验selpercatinib初步结果（LIBRETTO-001; ClinicalTrials.gov标识符：NCT03157128）是高度令人鼓舞，显示出它一般耐受性良好并且具有显着的抗肿瘤活性在青少年和成人患者RET-改变的癌症，包括那些有脑转移的癌症和那些对以前的多靶点激酶抑制剂有抗药性的肿瘤。我们报告了赛尔帕替尼在 5 名患有RET改变的肿瘤儿科患者中的临床活性，其中 4 名在开始治疗时没有资格参加赛尔帕替尼临床试验，因为他们的年龄很小（小于 12 岁）。
甲状腺癌
患者 1
一名 15 岁男孩出现盗汗、潮红、痉挛和体重减轻的症状。活检显示存在 MTC，在肺、骨和肝脏中检测到转移。患者接受了甲状腺全切除术和双侧颈部清扫术。分子分析表明，肿瘤存在RET外显子 6 缺失（d378_G685>E），患者接受了四种多靶点激酶抑制剂治疗：凡德他尼、舒尼替尼、卡博替尼和乐伐替尼，均因不良事件或缺乏的功效。该患者随后参加了 LIBRETTO-001 试验，并以每天 2 次 80 毫克的剂量开始使用赛尔帕替尼。治疗 8 周后，显示出部分反应，40 周时肿瘤最大减少 86%。患者在 25 个治疗周期后仍然反应良好，健康状况良好，没有报告任何不良事件。降钙素在治疗开始时为 53,125 pg/mL，现在为 555 pg/mL；癌胚抗原在治疗周期 1 时为 1,850 ng/mL，现在为 287 ng/mL。
患者2
一名患有新生儿肌张力减退、腹痛、空心足和不明原因喉痉挛的 7 岁男孩被转诊进行基因组 DNA 的诊断外显子组测序（SureSelect XT 临床研究外显子组，安捷伦，加利福尼亚州圣克拉拉）。这揭示了一种体质性 de novoRETM918T 突变，这是一种与 MEN2B 相关的致病性变异，具有最高的早发性 MTC 风险。该患者随后被诊断出患有 MTC，并接受了气管切开术的甲状腺切除术，随后接受了凡德他尼治疗，该治疗因 3 级结肠炎的发作而停止。赛尔帕替尼随后以 90 mg 每天两次开始。治疗相关的不良事件包括 1 级呕吐和腹泻。两个疗程后病情稳定。
软组织肉瘤
患者 3
一名 7 个月大的女孩因下肢截瘫就诊。磁共振成像显示肿块浸润椎管、腹膜后和骨盆。最初的病理显示与神经母细胞瘤一致的 CD56+梭形细胞簇。由于其位置，原发肿瘤被认为是不可切除的。
患者紧急开始接受环磷酰胺和拓扑替康化疗。假单胞菌相关性坏疽性胼胝体、肺炎和菌血症使治疗复杂化。最终病理学导致婴儿肌纤维瘤/血管外皮细胞瘤的明确诊断。磁共振成像显示新的肺结节指示转移性疾病。
基于 RNA 的下一代测序 (NGS) 融合分析（Solid Fusion Assay V2；ArcherDx，Boulder，CO）表明肿瘤含有MYH10-RET基因融合。该患者开始使用凡德他尼，并通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 实现了部分肿瘤反应。然而，在治疗 4 个月后，她的原发部位出现了疾病进展。随后开始使用赛尔帕替尼进行治疗。23 天后，成像显示部分反应，并在 3 周后得到证实。治疗 6 个月后的重复成像显示椎旁肿块完全消退，腹膜后、骨盆和腰骶部肿块大小减少 50%。连同肿瘤反应，患者下肢的感觉和肌肉运动恢复正常，并且能够在支撑下站立和行走。没有报告不良事件。
患者 4
先天性双侧腹股沟疝修补术中，发现一名2个月大的女童右肾肿块，行右肾切除术。病理学确定了具有阳性手术切缘的中胚层肾瘤（细胞型）。患者最初在没有全身治疗的情况下表现良好。她随后突然出现无法安慰的哭泣和拒绝承受体重。腹部超声和胸部 X 光检查发现左肾有一个肿块，左下肺有一个大肿块；计算机断层扫描成像证实了这些病变，并确定了额外的、多处小的肺部病变。脑成像确定了一个大的左侧脑血管意外和多灶性右后脑病变。肺肿块活检显示与婴儿纤维肉瘤一致的高级别梭形细胞肉瘤；对原右肾切除标本进行病理复查，初步确诊为中胚层肾瘤。她接受了一个周期的放线菌素和长春新碱，然后是长春新碱、更生霉素和环磷酰胺。随后的超声扫描显示肾脏肿块正在扩大。患者接受了环磷酰胺和拓扑替康的额外化疗，但由于发热性中性粒细胞减少和粪肠球菌脑室炎。
来自肾脏和肺部肿块的基于 DNA 的 NGS（使用可操作癌症靶点的综合突变分析 [MSK-IMPACT]）鉴定了相同的SPECC1L-RET基因融合，患者开始使用赛尔帕替尼治疗。两个周期后，观察到部分反应，肿瘤减少 41%。以 48 mg 每天两次的剂量水平（每剂90 mg/m2）在脑脊液中达到了 4.5 ng/mL 的赛尔帕替尼浓度。在右侧颞枕后交界处检测和切除孤立转移后，将赛尔帕替尼的剂量增加至 94 mg (180 mg/m2) 每天两次，使药物在脑脊髓中的浓度增加至 16 ng/mL体液。到第 6 周期，反应加深到 66%，并且没有报告与治疗相关的不良事件。
患者 5
一名原本健康的 21 个月大女孩在出生时被诊断出患有左脚脂肪纤维瘤病。这逐渐增加了尺寸并影响了她的行走能力。她接受了推荐截肢的肿瘤学家和外科医生的评估。活检标本的 NGS 分析（FoundationOne CDx；Foundation Medicine，Cambridge，MA）确定了NCOA4-RET融合，这通过全基因组和转录组分析得到证实。赛尔帕替尼开始使用，2 个月后的影像学显示，RECIST 1.1 显示部分缓解，肿瘤体积减少 59%，跖骨肿瘤浸润消退。没有报告不良事件。
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