达泊西汀dapoxetine的结构和药代动力学研究

　　达泊西汀（dapoxetine）与其他 SSRI 具有相似的作用方式。达泊西汀抑制血清素再摄取转运蛋白，对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取转运蛋白的抑制作用最小。化学名称为(+)-(S)-(N)，N-二甲基-(a)-[2-(1-萘氧基)乙基]-苯甲胺盐酸盐。其结构类似于氟西汀。达泊西汀的分子量为341.88，是一种水溶性化合物。pKa 为 8.6，在生理 pH 值为 5.87 时带电。给药后，达泊西汀被迅速吸收。达泊西汀的吸收率因食物而略有下降达泊西汀的消除是双相的。30 和 60 毫克剂量的达泊西汀的初始半衰期分别约为 1.31 和 1.42 小时，终末半衰期分别约为 18.7 和 21.9 小时。氟西汀和帕罗西汀等长效 SSRIs 的吸收比达泊西汀慢得多。氟西汀、帕罗西汀和舍曲林的半衰期为 16 至 96 小时。由于其半衰期短，达泊西汀的稳态血浆浓度可在四天内达到，而氟西汀需要 1-22 个月。达泊西汀在肝脏中被细胞色素 P450 同工酶 CYP3A4 和 CYP2D6 广泛代谢，主要通过尿液排出。达泊西汀对细胞色素 P450 酶没有抑制或诱导作用。

　　达泊西汀的代谢物包括达泊西汀-N-氧化物、去甲基达泊西汀和双去甲基达泊西汀。达泊西汀-N-氧化物没有任何临床功效，而去甲基达泊西汀和双去甲基达泊西汀的功效与达泊西汀相似，但由于它们在循环达泊西汀种类中所占的百分比要小得多（低于 3%），因此它们的临床效果有限。在 24 小时时，血浆达泊西汀浓度分别降至 30 和 60 毫克剂量峰值浓度的 3.5% 和 3.9% 。达泊西汀的药代动力学不受多次给药的影响，具有最小的表观积累。相反，长期使用帕罗西汀和舍曲林会使血浆浓度分别增加 8 倍和 2 倍。消除多剂量是快速的。在第 9 天最后一次给药后 24 小时，30 和 60 毫克剂量的达泊西汀血浆峰值浓度分别为 5.5% 和 6.6%。此外，PDE-5 抑制剂与达泊西汀的共同给药对达泊西汀的药代动力学没有影响。这种有利的药代动力学特征使达泊西汀成为按需治疗 PE 的首选药物。

　　由于其快速作用和短半衰期的，按需使用达泊西汀的使得它的流行替代治疗PE。目前，达泊西汀在 50 多个国家被批准用于治疗 PE。几项随机对照试验 (RCT) 证明了达泊西汀对超过 25 个国家的6,000 多名 PE 男性的疗效和安全性。对达泊西汀的这些 III 期试验的综合分析表明，在 12 周时，30 毫克（2.0 分钟）和 60 毫克（2.3 分钟）与安慰剂（1.3 分钟）相比，几何平均 IELT 从基线（0.8 分钟）显着增加。除了 IELT，与安慰剂相比，两种剂量的达泊西汀都改善了患者报告的结果指标 。达泊西汀对终生和获得性 PE 的男性同样有效。

　　尽管有这些有利的结果，但临床达泊西汀试验的综合分析结果显示，纳入研究的受试者中有 30.4% 中止，主要是由于缺乏疗效和个人原因。这些发现与最近的一份报告一致，该报告表明 20% 的终生 PE 患者决定不开始达泊西汀治疗，并且几乎 90% 开始这种治疗的患者在一年内停止治疗，因为有益效果低于预期 (24.4%) )、成本 (22.1%)、副作用 (19.8%)、对性失去兴趣 19.8% 和缺乏疗效 13.9%。

　　与达泊西汀治疗相关的不良事件比安慰剂更常见（56.1%对35.1%）。尽管这些事件的严重程度通常为轻度至中度，但它们仍会导致停止治疗，尤其是在接受达泊西汀 60 mg 治疗的患者中（接受安慰剂、达泊西汀 30 mg 治疗的受试者分别为 1.0%、3.5%、8.8% 和 10.0% prn、达泊西汀 60 毫克 prn 和达泊西汀 60 毫克 qd，分别）。不良事件包括恶心（17.3%）、头晕（9.4%）、头痛（7.9%）、腹泻（5.9%）、嗜睡（3.9%）、疲劳（3.9%）、失眠（3.8%）和鼻咽炎（3.1%） ）。最近的一项达泊西汀上市后观察性研究证实了其安全性和不良事件发生率低，这在 65 岁以上的患者中更为常见 (21.4%) 。

　　没有报道与达泊西汀相关的药物相互作用。对于接受 PDE5 抑制剂稳定方案的 PE 和共病 ED 男性，达泊西汀提供了有意义的治疗益处，并且通常耐受性良好。达泊西汀更多信息可咨询下方微信。