甲磺酸奥希替尼(Osimertinib)的良好疾病控制率

　　奥希替尼（Osimertinib）是获得食品和药物管理局批准的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。进行了一项荟萃分析以汇总已发表临床试验的混合结果，以评估奥希替尼的疗效和安全性。对 PubMed、Web of Science 和 Cochrane 图书馆电子数据库进行了系统搜索，以确定符合条件的文献。主要终点是总体反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和不良事件（AEs）。来自 11 项研究的总共 3,086 名晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者已被确定。具有 EGFR-TKI 致敏突变的初治患者的总疗效参数如下：ORR 79%，DCR 97%，6 个月 PFS 83%和 12 个月 PFS 64%。

　　早期 EGFR-TKI 治疗后携带 T790M 突变的晚期 NSCLC 的总疗效参数如下：ORR 58% (95% CI 46-71%)，DCR 80% (95% CI 63-98%)，6-月 PFS 63%（95% CI 58-69%）和 12 个月 PFS 32%（95% CI 17-47%）。具有 EGFR 阳性突变的 EGFR-TKI 初治患者往往比 EGFR-TKI 预处理患者具有更长的中位 PFS（19.17与.10.58 个月）。常见的 AE 是腹泻和皮疹，合并发生率分别为 44% 和 42%。一般来说，奥希替尼是既往治疗过的 T790M 突变阳性晚期 NSCLC 的有利治疗选择，也是未经治疗的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的优选治疗。此外，大多数患者对奥希替尼的耐受性良好。

　　我们的研究包括 11 项临床试验，涉及 3,086 名患者，以评估奥希替尼治疗晚期 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性。汇总结果显示，T790M 突变患者的 ORR 和 DCR 分别为 58% 和 80%，中位 PFS 为 10.58 个月，这证实了先前批准的 EGFR-TKI 治疗失败后奥希替尼的疗效。在一线奥希替尼治疗中，合并 ORR 和 DCR 分别为 79% 和 97%，合并中位 PFS 为 19.17 个月，表明奥希替尼为未经治疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 提供了良好的疾病控制。按剂量进行的亚组分析表明，每天一次 80 mg 的奥希替尼比其他剂量具有更高的 ORR 和 DCR（67%对49%；91%对.62%）。此外，最常报告的发生率最高的 AE 是腹泻 (44%)、皮疹 (42%) 和皮肤干燥 (29%)。

　　对于对早期 EGFR-TKI 产生耐药性的晚期 EGFR 突变 NSCLC，可用的后续治疗策略有限。化疗是这些患者的常见治疗选择。之前的一项研究报告称，这些患者仅接受化疗的 ORR 为 18%，中位 PFS 为 4.2 个月，具有较高的血液学和神经学毒性。几项 RCT 表明，EGFR-TKI 联合化疗对第一代 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的患者没有临床益处。此外，在这些患者中与其他第一代 EGFR-TKI 交替使用的效果并不令人满意。目前，奥希替尼（AZD9291）是唯一获批用于临床的第三代EGFR-TKI。与上一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼在体外和药代动力学研究中显示出增强的 EGFR 突变选择性。在两项已发表的 RCT 中，奥希替尼在 T790M 阳性 NSCLC 中表现出优于基于铂的化疗。一项验证性 III 期研究 (AURA3) 表明，奥希替尼在 ORR（71对31%，p< 0.001）和 PFS（10.1对4.4 个月，p< 0.001) 在一线 EGFR-TKI 治疗后携带 T790M 突变的未接受化疗的 NSCLC 中。基于上述证据，奥希替尼是早期 EGFR-TKI 治疗期间或之后携带 T790M 突变的晚期 NSCLC 的首选药物。此外，临床前数据表明，奥希替尼比吉非替尼、罗西替尼或阿法替尼具有更好的血脑屏障穿透能力。AURA3 研究中的预定义亚组分析还表明，与化疗相比，奥希替尼具有更高的 CNS 缓解率（70%与31%）和延长的 CNS PFS（11.7个月与5.6 个月）。在我们的研究中，由于数据不足，没有对 CNS 转移进行综合分析。因此，需要进行更多相关的临床试验以进行进一步分析。

　　此外，根据所用剂量的亚组分析，奥希替尼 80 mg 每天一次显示出优越的治疗效果。在 I 期试验中，奥希替尼的暴露剂量在 20-240 毫克/天的剂量范围内与疗效无关，暴露量增加与更高的 AE 发生率相关。在一线设置中，80 和 160 毫克组的 PFS 相似，低剂量奥希替尼的耐受性更好。AE 的发生率和严重程度，包括皮疹、皮肤干燥和腹泻，在 160 和 240 毫克的剂量下更高，这可能与在该剂量下奥希替尼对野生型 EGFR 的显着抑制有关。因此，根据有效性和安全性，推荐奥希替尼 80 mg 每天一次作为最合适的剂量。

　　我们的研究结果表明，大多数在早期 EGFR-TKI 治疗后携带 T790M 突变的晚期 NSCLC 患者会对奥希替尼（Osimertinib）治疗有反应或表现出疾病控制。奥希替尼在携带 EGFR-TKI 致敏突变的初治晚期 NSCLC 中具有令人印象深刻的抗肿瘤活性。此外，腹泻和皮疹等 AE 的发生率低于上一代 EGFR-TKI，并且没有突出的严重 AE。因此，奥希替尼是一种具有良好疗效和可耐受 AE 的药物。进一步的临床试验将一线奥希替尼治疗与较早一代 EGFR-TKI 和奥希替尼的序贯使用进行比较，以更新该荟萃分析并为优化奥希替尼的临床使用提供见解。微信扫描下方二维码了解更多：