奥希替尼9291的耐药性和后续管理的临床模式

　　第三代表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼9291已成为接受T790M 耐药突变的经预处理的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。然而，奥希替尼失败后的标准治疗尚未建立。本研究旨在探索奥希替尼治疗失败时的临床耐药模式，并评估真实世界环境中的进展后治疗。

　　我们的癌症中心回顾性收集了在 2017 年 3 月 1 日至 2018 年 7 月 1 日期间接受治疗且对奥希替尼产生耐药性的晚期 NSCLC 患者的医疗数据。

　　共分析了 65 名患者。患者的临床耐药模式各不相同：15 例 (23.1%) 局部进展，29 例 (44.6%) 逐渐进展，21 例 (32.3%) 显着进展。大多数患者仅出现胸腔内进展 (40/65, 61.5%)，而 10 例 (15.4%) 仅出现颅内衰竭。疾病进展后，20 名患者 (30.8%) 接受了后续化疗，并且显示出比接受非化疗方案的患者中位总生存期 (OS) 更长的趋势（25.0 个月 vs. 11.8 个月，p = 0.106）。39 名患者 (60.0%) 在进展后继续使用奥希替尼，中位进展后治疗持续时间为 4.1 个月。继续使用奥希替尼的患者和停止使用奥希替尼的患者之间的中位 OS 没有显着差异（18.9 个月与 15.1 个月，p = 0.802）。在亚组分析中，经历显着进展并接受化疗的患者的 OS 得到改善，但局部或逐渐进展的患者的数据尚不成熟。

　　结论

　　在未选择的患者中，奥希替尼失败后，化疗可能是一种有效的选择。在这项真实世界的研究中，经预先治疗的晚期 NSCLC 患者对奥希替尼耐药的临床模式主要是胸腔内衰竭。对于奥希替尼治疗进展的患者，后续化疗在非选定人群中显示出延长生存期的趋势，这表明化疗是一种有效的耐药后治疗选择。在疾病进展后继续使用奥希替尼提供了额外的临床益处，但与在非选定人群中停用奥希替尼的患者相比，没有显示总生存期益处。

　　为了提高对奥希替尼耐药临床模式的理解并调查耐药后治疗的生存结果，我们回顾性评估了 65 名奥希替尼耐药 NSCLC 患者的医疗记录。数据显示，后续化疗是延长生存期的关键预后因素，应考虑在使用奥希替尼发展为 PD 的患者中进行。

　　我们的数据表明，奥希替尼失败的临床模式的多样性有助于为后续治疗策略提供信息并预测预后。局部或逐渐进展的患者的中位 OS 和 pOS 显着长于进展显着的患者。在急剧进展的人群中，与其他治疗方案相比，改用化疗提高了生存率。对于局部或逐渐进展的人群，我们的研究中 OS 和 pOS 数据并不成熟，但在奥希替尼之前时代对早期 EGFR-TKI 产生耐药性后，也报道了类似的数据。尽管结果主要来自回顾性研究，并且可能因研究人员的选择而存在偏差，但在奥希替尼之前时代，无论是否接受局部治疗，EGFR-TKI 的继续使用已成为局部或缓慢进展患者的一种选择。

　　在我们的研究中，进展后继续奥希替尼治疗同样导致 4.1 个月的中位进展后 TD，提供额外的临床益处，但与未在整体非选定人群中继续治疗的患者相比，没有显示 OS 益处。

　　然而，在我们的研究中，PD 后的后续化疗使非选定患者的生存获益。与早期 EGFR-TKIs 相比，先前暴露于 EGFR 抑制剂的时间更长、存在更多异质性肿瘤以及对奥希替尼获得性耐药的更复杂分子机制可能有助于解释为什么在我们的研究中化疗更有利生存，尤其是对于亚组有戏剧性进展的患者。

　　奥希替尼更常见于胸腔内衰竭，而不是孤立的 CNS 进展，这可能进一步解释了奥希替尼进展后化疗的重要性。CNS 转移在整个疾病过程中影响 30-50% 的 NSCLC 患者，这部分归咎于早期 EGFR-TKI 对劣质血脑屏障 (BBB) 的渗透。局部中枢神经系统衰竭不会被认为是由于对早期 EGFR-TKI 治疗的获得性全身耐药性，并且表明在中枢神经系统 PD 发生后继续使用 TKI。由于奥希替尼9291的 BBB 渗透率优于早期 EGFR-TKI，因此在我们的研究中，只有 10 个 (15.4%) 病例仅出现颅内衰竭。考虑到本节前面提到的原因，一旦发生奥希替尼失败，化疗可能效果更好。乐等人最近报道了一项关于奥希替尼在EGFR进展后继续治疗的研究-突变的非小细胞肺癌。该研究表明，与停药相比，奥希替尼在 PD 后继续使用与更长的 OS 相关（11.2 个月与 6.1 个月，p = 0.02），这与我们的研究不同。然而，对于在没有奥希替尼的情况下接受额外治疗的患者，本研究中 24 名患者中只有 8 名 (33.3%) 接受了化疗，而我们的研究中 26 名患者中有 17 名 (65.4%) 接受了化疗。研究之间进展后治疗的差异可能导致不同的结果。

　　已经报道了对奥希替尼和后续治疗的各种耐药机制。T790M 丢失和 T790M 保留是两种基本模式，可以为后续治疗策略提供信息并预测生存率。我们的研究表明，保留 T790M 突变的患者在进展后的 osimertinib TD 比出现 T790M 丢失的患者更长，这意味着保留 T790M 的肿瘤可能从奥希替尼的持续治疗中获益更多。不幸的是，我们研究中对分子信息的重新评估是在有限的情况下进行的，并且没有达到中位 OS。需要进一步研究探索基于分子抗性信息的治疗选择。

　　额外的EGFR突变，如C797S突变，是对奥希替尼产生耐药性的最常见机制，联合 EAI045 或阿法替尼与西妥昔单抗可用于治疗此类患者。IMpower (Immunology power) 150 研究中化疗、贝伐珠单抗和 atezolizumab 的组合显示，在对既往 EGFR-TKI 没有反应的EGFR突变人群中，中位 PFS 为 9.7 个月。Keynote 789 试验中的其他治疗策略，如联合化疗和派姆单抗也在进行中。尽管正在出现其他新的治疗策略，但并非所有患者都可能或无法获得新药物或纳入临床试验。化疗仍然是一种选择，特别是在未接受过化疗的患者中，并且当耐药机制未知时。一项研究评估了铂类双药化疗在携带EGFR突变的NSCLC 患者中作为二线治疗的疗效，并证明 T790M 阳性和 T790M 阴性人群的 PFS 和 ORR 没有差异。该研究表明，无论耐药时的 T790M 状态如何，在奥希替尼失败后，化疗可能是一个可行的选择。

　　结论

　　一旦在预先治疗的 NSCLC 患者中发生奥希替尼9291耐药，建议重新活检和重新评估分子信息以指导后续治疗选择。在耐药机制未知或新药物或临床试验中无法使用的情况下，化疗是一种可行的选择，可以延长非选定人群的生存期。在局部或渐进进展人群和 T790M 保留患者中，在 PD 之后继续使用奥希替尼可能会提供额外的临床益处，需要进一步研究继续奥希替尼与化疗联合使用是否能提供进一步的生存益处。微信扫描下方二维码了解更多：