艾曲波帕eltrombopag在ITP临床试验中的安全性

　　研究艾曲波帕在 ITP 中的疗效的相同试验解决了该治疗是否与重大安全问题相关的问题。在第一项试验中，118 名成年患者随机接受 6 周每天 30、50、75 毫克艾曲波帕（eltrombopag）或安慰剂，安慰剂组和艾曲波帕组 AE 的发生率和严重程度相似，最常见的 AE 是轻度至中度头痛。值得注意的是，与安慰剂相比，艾曲波帕在研究期间或停药后 30 天内出现 3 级或 4 级 AE 的患者数量并不多。没有记录血栓事件。唯一发生白内障进展的病例报告发生在先前接受过糖皮质激素治疗的患者中。根据 SF-36v2 问卷，健康相关生活质量的平均得分在基线和研究结束时相似。唯一的死亡发生在 66 岁接受 50 毫克/天艾曲波帕治疗的男性中，他因非小细胞肺癌接受全肺切除术，并因慢性阻塞性肺病、哮喘和外周水肿进入研究。

　　在第二项试验中，73 名和 37 名成年患者分别接受 50 毫克/天的艾曲波帕或安慰剂，最长 6 周，治疗期间 3-4 级 AE 的频率也与治疗无关（两组均为 3%）。此外，导致研究中止的 AE 数量也相似（艾曲波帕和安慰剂组分别为 4% 和 5%）。恶心和呕吐是唯一报告的 AE，接受艾曲波帕的患者比安慰剂多 5%。总体而言，六名接受艾曲波帕治疗的患者和一名接受安慰剂治疗的患者表现出的转氨酶浓度是正常上限 (ULN) 的两倍。如上所述，白内障的报告涉及先前接受过皮质类固醇治疗的患者。根据SF-36v2，两组的健康相关生活质量相似。未报告血栓栓塞事件。研究期间未发生死亡。

　　RAISE 试验中的 AE，涉及 135 和 62 名成人患者，分别接受每天 50 毫克艾曲波帕或安慰剂治疗 6 个月（可选择从第 3 周开始将两组的剂量增加至 75 毫克），严重程度主要为1-2级。艾曲波帕或安慰剂治疗组报告的治疗中 AE 的发生率具有可比性。如前所述，恶心和呕吐是唯一报告的 AE，接受艾曲波帕的患者比安慰剂多 5%。尽管如此，接受艾曲波帕的三名 (2%) 患者出现血栓栓塞事件，而安慰剂组则没有。总共 9 (7%) 名接受艾曲波帕治疗的患者与2（3％），安慰剂组有丙氨酸氨基转移酶（ALT）的浓度，和五个（4％）轻度增加艾曲波帕治疗的患者与没有在安慰剂组中有在总胆红素增加。最后，与接受安慰剂的患者相比，接受艾曲波帕的患者在 SF-36v2 评分（其中包括身体和情感角色）和 FACT-Th6 评分的几个组成部分上显示出比基线更大的改善。

　　REPEAT 试验中的 AE 分析，该试验测试了 65 名成人患者在三个连续周期中短期内给予艾曲波帕的疗效，每个周期包括长达 6 周的治疗（50 毫克/天），然后长达 4 周治疗结束，揭示 AE 的频率和严重程度在连续循环中均未增加。此外，经历 AE 的患者比例在治疗周期的治疗期和治疗期结束时相似（分别为 68% 和 63%）。没有报告血栓事件。大多数 AE 分级为 1-2（即轻度至中度）。报告的最常见的 AE 是头痛。共有 4 名患者报告了肝胆 AE，其中 3 名在治疗期间，1 名在治疗后期间。所有这些都按严重程度分级为 1-2，并已解决。三名有白内障危险因素且年龄超过 60 岁的患者出现了原有白内障的进展。没有记录到 4 级 AE 或死亡。

　　迄今为止提供的证据似乎支持艾曲波帕是一种安全且耐受性良好的药物，因此适用于 ITP 患者的观点。然而，它们是在缺乏足够大的随访期以探索长期安全性的试验中获得的。从这个意义上说，EXTEND 试验代表了评估艾曲波帕安全性的重要一步，这不仅是因为参与者的数量（即完成前面描述的四项试验的患者），而且特别是因为随访期的持续时间，长达 5 年。第一次安全性评估包括 299 名接受治疗长达 3 年的患者，最初的每日剂量为 50 毫克，随后可以根据达到的血小板计数进行调整。艾曲波帕的长期治疗通常安全且耐受性良好，未发现新的或增加的安全问题发生率。59% 的患者的 AE 等级为 1-2。最常见的是头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染和疲劳。尽管如此，38 名患者 (13%) 经历了导致试验退出的 AE。17 例患者符合方案规定的戒断标准，其中 11 例报告了血栓栓塞事件，而另外 6 例超过了肝酶阈值。静脉血栓栓塞和肝毒性的总体队列率分别为 3% 和 10%。白内障是最常报告的治疗中 SAE，并记录在 15 例中，其中 13 例之前曾接受过皮质类固醇的长期治疗。在检查骨髓异常的 147 名患者中，其中 11 人有 2 级网状纤维形成，但只有 1 人在 ⩾ 2 年的随访中表现出等级增加。总体而言，两名患者被诊断出患有淋巴瘤。总共发生了 5 例死亡，但没有一个与使用艾曲波帕有关。最近提供了这些观察结果的更新，涵盖长达 5 年的随访期：分别有 15% 和 6.3% 的患者记录了45 次肝酶升高和血栓栓塞事件。有趣的是，数据表明这两种 AE 的最高发生率发生在治疗的第一年，这证实了长期艾曲波帕治疗对成人 ITP 治疗表现出积极的获益 - 风险关系的观点。此外，长期随访不仅证实了与艾曲波帕治疗后血小板计数恢复相关的健康相关生活质量评分的改善，46而且表明这种改善随着时间的推移而增加。

　　在招募儿童的试验中也评估了艾曲波帕的安全性。在第一个研究中，PETIT 招募了 67 名年龄小于 18 岁的 ITP 患者，这些患者根据年龄范围每天接受一次艾曲波帕治疗，持续 7 周（并且在延长阶段最多额外 24 周），42 名2 名患者停用艾曲波帕由于在剂量发现阶段 ALT 浓度增加。艾曲波帕组患者的 3-4 级 AE 和 SAE 均不比安慰剂组更频繁 [3-4 级 AE：艾曲波帕组5 (11%) 对安慰剂组4 (19%)；SAE：4 (9%)对2 (10%)]。最常见的 AE 是头痛 [艾曲波帕组13 (30%) 对安慰剂组9 (43%)]、上呼吸道感染 [11 (25%)对2 (10%)] 和腹泻 [7 (16%)对1 (5%)]。没有记录血栓事件或恶性肿瘤。

　　PETIT 的安全性观察结果被 PETIT-2 大致证实，其中 92 名年龄 <18 岁的 ITP 患者接受艾曲波帕或安慰剂治疗，首先是 13 周，其次是长达 24 周的延长期。艾曲波帕比安慰剂发生频率更高的43 种AE 是鼻咽炎、鼻炎、上呼吸道感染和咳嗽。然而，艾曲波帕 (8%) 的 SAE 并不比安慰剂 (14%) 更频繁，并且没有记录到死亡、恶性肿瘤或血栓形成。总之，艾曲波帕治疗 ITP 儿童的经验使我们可以声称这种药物也适用于治疗他们。很少有患者因为 AE 停止治疗，并且没有发现新的安全问题。更多关于艾曲波帕的价格情况，详情可咨询下方微信。