艾曲波帕eltrombopag的作用机制以及在ITP临床试验中的疗效

　　艾曲波帕（eltrombopag）是一种合成的联苯腙、非肽、低分子量 TPO-RA，以艾曲波帕醇胺 [3' -{(2Z)-2-[1(3,4-二甲基苯基)-3-methyl-5-oxo -1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯羧酸-2-氨基乙醇（1:2）；分子量：564.65]。与结合 TPO-R 胞外域的天然 TPO 不同，艾曲波帕与后者的跨膜域相互作用。此外，艾曲波帕不影响激动剂诱导的血小板聚集或活化，其口服生物利用度极佳；口服给药后 2-6 小时记录循环峰。代谢通过细胞色素 P450 同工酶 CYP1A、CYP2C8 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶在肝脏中进行，半衰期在 21-32 小时之间。

　　第一项试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索的 II 期研究。在该研究中，118 名年龄 ⩾ 18 岁、有持续性（⩾ 6 个月）或慢性 ITP 病史、血小板计数 <30 × 103/μl、在先前治疗后 3 个月内复发或曾招募了至少一种传统 ITP 治疗（包括脾切除术）难治的患者。36 名患者以 1:1:1:1 的比例随机接受每天 30、50、75 毫克的艾曲波帕或安慰剂，持续 6 周。主要疗效终点是在开始后第 43 天达到血小板计数⩾50 × 103/μl。艾曲波帕剂量依赖性地增加了这一目标的实现率：这是 28%（中位血小板计数：26 × 103/μl)、70% (128 × 103/μl) 和 81% (183 × 103/μl) 在每天接受 30、50 和 75 mg 的患者组中分别为11% (16 × 103/μl）在安慰剂组的患者中。在接受两种最高剂量艾曲波帕的患者中，超过 80% 的患者在第 15 天时血小板计数增加：这种增加使血小板接近正常范围，并且在接受每日剂量的患者中分别有 88% 和 81%分别为 50 或 75 mg，中位血小板计数范围在 150 × 103/μl 和 400 × 103/μl 之间。此外，在这两组中，血小板仍然 >50 × 103/μl 在整个治疗期间。出血症状的发生率相应地有所不同，因为随着血小板计数的增加，它在所有艾曲波帕组中均下降。然而，必须注意的是，中位血小板计数在停止治疗后的 2 周内恢复到接近基线的水平。出血再次相应变化，并在治疗后随访的第 6 周恢复到治疗开始前观察到的水平。另一方面，必须指出的是，队列中对艾曲波帕的反应不受先前脾切除术的影响。然而，同时使用 ITP 药物有助于改善所有组的反应，除了每天接受 75 毫克艾曲波帕的患者。最后，基线血小板计数 >15 × 103除接受最低剂量的组外，/μl 与所有组中艾曲波帕的应答者百分比较高相关。

　　剂量探索研究的结果鼓励开始一项新试验，以评估艾曲波帕在 ITP 中的疗效，每日剂量为 50 毫克。这是一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，其纳入标准与前一项相似。总共招募了 100 名患者，并以 2:1 的比例随机接受 50 毫克/天的艾曲波帕 (n= 73) 或安慰剂 (n= 37)，持续长达 6 周。尽管如此，3 周后血小板计数<50 × 103/μl 的患者允许将艾曲波帕的剂量增加至 75 mg/天。主要终点类似于第一项研究中使用的终点（即达到血小板计数⩾50 × 103/μl 在开始后的第 43 天）。艾曲波帕组的反应明显更好，因为 59% 的患者达到了反应，而安慰剂组的患者为16% [优势比 (OR) 9.61，95% 置信区间 (CI) 3.31–27.86；磷< 0.0001]。对治疗的反应不受脾切除状态的影响，老年患者似乎与年轻患者一样好。有趣的是，与剂量探索研究中发生的情况不同，同时使用 ITP 药物和基线血小板计数均未对艾曲波帕的反应产生显着影响，而且先前 ITP 治疗的数量也没有改变这一点。另一方面，在治疗 3 周后将剂量增加至 75 mg 的 34 名患者中有 10 名 (29%) 获得了缓解。最后，艾曲波帕组患者在治疗期间的出血症状显着减少（OR 0.49，95% CI 0.26–0.89；p= 0.021），当血小板计数增加至 ⩾ 50 × 103时，没有报告显着出血/微升。一旦停止治疗，血小板计数在接下来的几周内恢复到基线水平，出现出血症状的患者百分比相应增加。

　　接下来在 RAISE 试验中测试了艾曲波帕的疗效。这是另一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照试验，受试者符合与之前描述的相似的纳入标准，用于测试每天 50 mg 艾曲波帕长期给药的效果（即 6个月）。共有 135 名和 62 名患者分别被分配到艾曲波帕和安慰剂组。只要治疗 3 周后血小板计数保持 <50 × 103/μl，就允许将艾曲波帕组的剂量从 50 毫克/天调整到 75 毫克/天，而安慰剂组的艾曲波帕剂量从安慰剂调整到 75 毫克/天。血小板计数>200 × 103 时也计划减少至 25 mg/天/μl，当治疗 6 周后连续两次就诊血小板计数 >100 × 103/μl时，可以逐渐减量甚至停药。反应几率（即达到 50–400 × 103/μl的血小板计数）是主要终点，在整个 6 个月的治疗期间，艾曲波帕组与安慰剂组相比显着更高（ OR 8.2，99% CI 3.59–18.73；p< 0.0001）。因此，艾曲波帕治疗组的持续反应持续时间更长，平均为 9.5 周，而安慰剂组为2.2 周。此外，与接受安慰剂的 10 名 (32%) 患者相比，37 名 (59%) 接受艾曲波帕的患者减少了伴随治疗 (p= 0.016)，24 (18%) 名接受艾曲波帕治疗的患者需要抢救治疗，而接受安慰剂治疗的患者则为25 (40%) 名 (p= 0.001)。与安慰剂相比，接受艾曲波帕治疗的患者的出血几率和临床显着出血的几率显着降低（分别为 OR 0.24，95% CI 0.16–0.38；p< 0.0001；OR 0.35，95% CI 0.19–0.64；p= 0.0008，分别） ）。尽管如此，艾曲波帕停药后出血率恢复到接近基线水平，与血小板计数减少平行。

　　随着艾曲波帕作为 ITP 二线治疗替代脾切除术或其他药物的潜力得到越来越多的证实，一项新试验测试了其在重复短期周期内使用时的有效性。目的是找出对短期艾曲波帕有反应但不需要持续治疗的慢性 ITP 患者是否会对后续艾曲波帕疗程产生有效反应。为了实现这一目标，REPEAT 试验是一项开放标签、单臂、重复剂量 II 期研究，招募了 65 名年龄 >18 岁、ITP 持续时间 >6 个月、血小板计数在 20 到 50 × 103之间的患者/μl，并且之前接受过至少一种治疗，包括脾切除术。患者在三个周期内每天服用 50 毫克艾曲波帕，每个周期由最多 6 周的治疗和最多 4 周的停药组成。当患者达到血小板计数 ⩾50 × 103时，反应被认为是阳性的/μl 和 ⩾2 × 基线，并在每个循环中进行评估。主要终点是在周期 1 中有反应的患者随后在周期 2 或 3 中有反应的比例。首先，65 名患者中有 52 名 (80%) 在周期 1 中有反应。值得注意的是，其中 87% 在周期 2 或3 和 71% 在第 2 和第 3 周期中有反应。在治疗期间，任何出血和临床显着出血的发生率下降了约 50%，并且在停药期间倾向于复发，与血小板减少症的复发平行.在全球范围内，这项研究促成了这样一种观点，即一旦患者对艾曲波帕的短期治疗有反应，当根据他们的要求给予这些短期治疗时，他或她将对随后的短期治疗有充分的反应。

　　最后，一项扩展试验探讨了用艾曲波帕延长 ITP 治疗的效率，此外，还可以控制患者长达 5 年的随访期。EXTEND 试验招募了已完成上述四项研究的患者，无论他们进入时的血小板计数如何，前提是他们以前没有经历过任何与艾曲波帕相关的严重 AE (SAE)。共涉及 302 名患者。所有患者的治疗起始剂量为 50 mg，每天一次，但随后可以个性化以实现将血小板维持在 ⩾ 50 × 103/μl 和 <200 × 103 之间的目标/微升。平均每日剂量为 50.2 毫克，总暴露时间中位数为 2.4 年。总体响应率为 85%。到2 周时，血小板计数中位数已增加至 >50 × 103/μl，并在整个研究期间保持增加。与脾切除和大量预处理的患者相比，非脾切除和预处理较少的患者的反应更好。开始后 1 年，出血症状从 57% 下降到 16%。严重出血并不常见。此外，在基线时服用其他形式 ITP 药物的患者中有 33.7% 至少停止了这些药物中的一种。最后，一项比较东亚和非东亚患者疗效的亚组分析表明，后者实现了连续血小板计数 ⩾50 × 103/μl 的比例高于前者，尽管东亚组患者数量有限（n= 41）表明我们应该谨慎对待这一观察，并等待目前正在进行的调查结果。

　　艾曲波帕的疗效也已在 1-17 岁 ITP 持续 6 个月或更长时间、血小板计数 <30 × 103/μl 且先前至少接受过一次治疗的儿童中进行了测试。为此，最近分别报道了两项随机、双盲、II 期和 III 期研究。第一个，即所谓的 PETIT，首先包括确定以下初始剂量的剂量确定阶段：1-5 岁患者为 1.5 毫克/天（东亚患者为 0.8 毫克/天）；50 毫克/天（东亚患者 25 毫克/天），如果体重 ⩾ 27 公斤或 25 毫克/天（东亚患者 12.5 毫克/天），如果 6-11 岁的患者体重 <27 公斤；37.5 毫克/天，适用于 12-17 岁的患者。随后总共招募了 67 名额外的患者接受艾曲波帕治疗（n= 45) 或安慰剂 (n= 22) 每天一次，持续 7 周。值得注意的是，初级端点（即达到血小板计数⩾50×103个/μl至少一次而不救援），是由28（62％）达到艾曲波帕治疗的患者相比，对谁接受安慰剂7（32％）（ OR 4.31，95% CI 1.39–13.34，p= 0.011）。在艾曲波帕组中还观察到临床显着出血减少以及救援治疗的需要。另一方面，已完成随机化阶段的患者被允许进入延长阶段以继续治疗长达 24 周，在此期间血小板计数保持 >50 × 103/μl 在大多数情况下。此外，在此期间，大约有一半的患者停止或减少了伴随用药。

　　PETIT-2 证实了在 PETIT 中获得的发现。这是一项随机、双盲、III 期研究，根据类似于 PETIT 中使用的纳入标准招募了 92 名患者，接受艾曲波帕 (n= 63) 或安慰剂 (n= 29) 治疗 13 周。起始剂量与 PETIT 中使用的剂量大致相似。主要结果是在治疗的最后 8 周中的 6 周内显示血小板计数⩾ 50 × 103/μl，25 名 (40%) 接受艾曲波帕的患者实现了这一结果，而安慰剂组只有 1 名 (3%) 患者实现了这一结果。 OR 18.0, 95% CI 2.3–140.9,p= 0.0004）。根据世界卫生组织 (WHO) 出血量表，发生 1-4 级出血事件的患者比例在艾曲波帕组 (37%) 低于安慰剂组 (55%)。与 PETIT 中发生的情况类似，对抢救治疗的需求减少了，并且在随后的延长阶段，血小板计数大多保持 >50 × 103/μl，延长时间长达 24 周。

　　最近发表的一项涵盖旨在评估艾曲波帕在成人和儿童中的疗效的试验的荟萃分析的结果适合总结本节，因为得出的结论是艾曲波帕可有效增加血小板计数并减少成人和儿童的临床显着出血持续性或慢性 ITP。更多关于艾曲波帕的价格情况，详情可咨询下方微信。