达拉非尼(dabrafenib)加曲美替尼适应症中的常见副作用

　　在达拉非尼（dabrafenib）加曲美替尼所有适应症中，发热始终是常见的不良反应，导致 NSCLC 患者剂量减少 (10%)、中断 (27%) 或停药 (2.2%) 的频率高于任何其他事件。发热与达拉非尼治疗特别相关，定义为在没有感染的情况下体温≥38.5°C。相关反应可能包括流感样疾病、细胞因子释放综合征和全身炎症反应综合征。可能会发生严重的非感染性发热事件，定义为并发低血压、脱水（需要或不需要静脉输液）、严重僵硬或寒战或肾功能衰竭的严重发热事件，但没有其他可识别的病因。dabrafenib引起发热的潜在机制尚不完全清楚，但已被假设与 dabrafenib 代谢物有关。

　　黑色素瘤研究的经验表明，最初的发热发生在治疗的前 3-4 周，尽管它可以在治疗的第一天和治疗后的几个月内发生。平均而言，发烧持续约 9 天。通常，有一半经历发热的患者会出现通常持续 4-5 天的复发事件。

　　需要注意的是，发热与治疗反应或临床结果无关，并且没有基线特征可以预测病情的发展。

　　管理：

　　在开始使用 dabrafenib 加曲美替尼之前，建议告知患者出现发热的可能性，并提醒患者注意相关影响，例如寒战或颤抖、脱水、低血压、头晕或肾脏问题。还应鼓励患者在接受达拉非尼加曲美替尼治疗时立即报告发烧或相关症状。如果确实发生发热，推荐的行动方案是排除感染，但如果发热是不推荐的，则不建议进行感染性检查（即，全血细胞计数、综合代谢组以及血和尿培养）不复杂，没有局部症状的证据。如果发热严重，应监测血清肌酐。

　　指南通常建议根据发烧程度停用药物。如果患者的体温为 38.5°C–40°C，可以暂停使用达拉非尼，直到发烧消退，然后以相同或更低的剂量水平恢复，而曲美替尼可以照常继续给药。如果发热超过 40°C 或并发寒战、低血压、脱水或肾功能衰竭，应停用这两种药物直至发热消退，之后可在较低剂量水平恢复或在认为必要时永久停药。除官方指南外，治疗黑色素瘤患者的临床经验表明，治疗发热有效的方法是在出现首发症状时立即中断达拉非尼和曲美替尼。对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药可用于控制症状。

　　在因发热而中断剂量后恢复治疗时，如果患者之前曾发生过严重发热反应或与并发症相关的发热，则可使用退热药作为二级预防。如果体温在 3 天内没有恢复到基线水平，或者对于与并发症相关但没有活动性感染的发热事件，可以使用皮质类固醇（例如，强的松每天 10 mg）至少持续 5 天。皮质类固醇被认为比减少剂量或退热药作为复发性发热的二级预防更有效。

　　皮肤事件

　　皮肤病事件被认为是 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 和 MEK 抑制剂 (MEKi) 的一类效应。由于BRAF野生型细胞中MAPK 通路的反常激活，BRAFi 的皮肤毒性尤其常见。在接受 BRAFi 或 MEKi 治疗的患者中通常观察到的事件包括皮疹和其他皮肤刺激以及过度增殖性皮肤病（在 BRF113928 中联合治疗的非小细胞肺癌患者中有 19% 报告了皮疹。尽管尚未报告接受达拉非尼加曲美替尼治疗的 NSCLC 患者出现皮肤不良事件的时间，但患者出现皮疹（中位数，≈ 2 周）和皮肤鳞状细胞癌（中位数，≈ 7 周）的时间接受 BRAF 抑制剂治疗的黑色素瘤通常很快。

　　事件和管理：

　　建议采取积极主动的方法来有效管理皮肤毒性。这种方法包括在开始使用达拉非尼加曲美替尼之前进行皮肤病学评估，然后在治疗期间每 2 个月进行一次检查，并在停药后进行长达 6 个月的检查。应就皮疹和其他可能的皮肤反应对患者进行教育，并应鼓励患者及时报告皮肤刺激症状，如持续、烦人的皮疹、痤疮、发红、肿胀、脱皮或手脚压痛。此外，应让患者意识到达拉非尼单药治疗或达拉非尼加曲美替尼可能会增加患新皮肤癌的风险，包括皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤和基底细胞癌。鼓励患者保持警惕并立即报告皮肤变化，包括新的疣、皮肤疼痛或流血或不愈合的红色肿块，或痣的大小或颜色发生变化。

　　痤疮样皮炎，通常在面部、头皮、上胸部和背部出现丘疹和脓疱，是曲美替尼单药治疗常见和剂量限制性的毒性作用，但当达拉非尼与曲美替尼联合使用时其发生率降低。也可能出现特异性较低的斑丘疹，引起皮肤瘙痒、灼热和紧绷的症状。

　　可以根据毒性来控制皮疹。对于 1 级皮疹，可以使用局部护理，例如冷敷、保湿霜、高锰酸钾/燕麦浴、磺基水杨酸霜、局部类固醇或抗生素霜。此外，口服抗组胺药可能有效。如果皮疹更严重（例如，2 级或 3 级），可以使用口服皮质类固醇或小剂量阿维A。

　　虽然鳞状细胞癌可能发生，但它们可能没有症状。由于这些事件与非肿瘤细胞中 BRAF 的反常激活有关，因此当达拉非尼（dabrafenib）与下游 MEK 抑制剂联合使用时，很少观察到这些事件。应转诊患者以迅速清除任何可疑病变；通常，鳞状细胞癌表现为快速生长、坚硬的圆形结节，颜色为肉色至红色。

　　最终，如果发生不可耐受的 2 级或 3/4 级皮肤毒性并且上述措施无效，推荐的行动方案是停用达拉非尼加曲美替尼 ≤ 3 周。如果症状有所改善，可在较低剂量水平下恢复治疗；然而，如果没有改善，则永久停用达拉非尼加曲美替尼。

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