恩杂鲁胺和阿比特龙abiraterone的在临床上效果良好

　　恩杂鲁胺和阿比特龙（abiraterone）的开发是为了克服标准激素疗法临床进展后重新激活的 AR 信号传导。与其在 CRPC 临床前模型中的强大活性一致，我们报告说，在未接受过 mCRPC 先前治疗的患者中，恩杂鲁胺和阿比特龙在AR扩增和 LBD 突变（特别是 W742C 和 H875Y）的背景下引起临床反应。然而，在单变量分析中，AR扩增与较短的 TTP 相关，其风险比类似于最近一项利用液滴数字 PCR 检测一线 mCRPC 中血浆 cfDNAAR扩增状态的研究中确定的风险比。

　　在我们的研究中，检测在调整常规预后临床标志物和 ctDNA 存在后，AR扩增失去了其预后作用，削弱了其作为一线 mCRPC 独立生物标志物的潜力。相关地，大多数具有AR增益的最差反应者是具有高AR拷贝数（>8）的患者。这意味着克服强效抑制的剂量效应。最近的一项源自患者的肿瘤异种移植研究表明，连续 ERK 信号传导抑制剂单一疗法选择逐渐升高的BRAF拷贝数，从而产生耐药性。有可能在一线治疗期间 mCRPC 中AR拷贝数的持续演变有助于 AR 靶向药物之间的交叉耐药性。

　　我们检测到不同的AR-GSR，在具有额外AR拷贝的患者中富集。在模型系统中已经观察到导致“硬连线”配体独立性的特定AR-GSR，但最近才在患者中观察到。尽管之前对 30 名接受过大量预处理的 mCRPC 患者的研究表明，检测到任何AR-GSR 与 AR 靶向治疗的临床反应不佳之间存在关联，但与未接受过治疗的 mCRPC 患者的相关性仍不清楚。

　　在我们的研究中，只有一部分AR-GSR 似乎有可能在不损害对 AR 蛋白功能至关重要的 DNA 结合和反式激活域的情况下截断 LBD。我们的数据表明，该AR-GSR 子集导致 mCRPC 中一线 AR 靶向治疗的主要耐药性。先前的研究报告了截短的AR剪接变体（尤其是ARV7）与对 AR 靶向治疗的不良反应之间的关联。

　　然而，大多数ARV7阳性患者也表达高水平的全长AR，一线 mCRPC中ARV7 的表达很少见，并不排除对 AR 靶向治疗的反应 。鉴于AR-GSR的多样性，以及 mRNA 监视对其翻译的潜在影响，准确识别真正导致截断 AR 蛋白的AR-GSR子集将很重要。我们证明了在来自 LBD 截断AR-GSR的患者的匹配全血中可靠地检测到新的AR转录本。这表明全血或循环肿瘤细胞AR转录谱分析可以帮助增强 cfDNA 筛选，以识别临床相关的AR-GSR。未来的研究需要评估ARV7和AR-GSR 对治疗反应的相对影响。现在阿比特龙的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。