PPI和肝病或HBV的存在是伊马替尼开始后90天内肝毒性的重要因素，以及达到肝毒性的时间风险。PPI的使用使肝毒性的发生率增加了约3.8倍，达到肝毒性的时间风险增加了2.1倍。与没有肝病或HBV的患者相比，有肝病或HBV携带者的患者发生肝毒性的风险高8倍以上，发生肝毒性的时间风险增加5.2倍。体重低于55kg的患者发生肝毒性的风险高2.2倍。与接受400mg或更低剂量伊马替尼的患者相比，接受大于400mg伊马替尼剂量的患者达到肝毒性的时间风险增加了2.3倍。
肝病或HBV的存在是90天内肝毒性发生率的重要因素。先前存在AST/ALT升高的患者被排除在研究之外；本研究中包括患有肝脏疾病或HBV携带者的患者在伊马替尼给药前的AST/ALT水平正常。之前关于伊马替尼对肝功能不全患者的肝毒性的研究有限。然而，由于伊马替尼在肝脏中代谢，因此肝病患者或HBV携带者的伊马替尼血浆浓度可能会升高。一项临床研究表明，平均最大浓度(Cmax)/伊马替尼剂量和曲线下面积(AUC)/伊马替尼剂量在肝功能严重受损的患者中分别增加了约63%和45%。肝病或HBV的存在可能会增加伊马替尼的暴露量，从而导致肝毒性。
体重低于55kg和剂量大于400mg导致肝毒性发生率和时间风险显着增加。接受伊马替尼>400mg的患者与接受≤400mg的患者相比，肝毒性发生率大约翻了一番，尽管未获得统计学意义。伊马替尼的剂量通常由诊断的疾病和疾病的阶段决定，而不是由体重或BSA。根据一项比较大剂量伊马替尼（每天800毫克）和常规剂量伊马替尼（每天400毫克）对不可切除或转移性GIST患者的影响的III期研究报告，高剂量组患者经历了更严重的不良反应。包括肝毒性在内的事件。另一项研究表明，伊马替尼的稳态谷水平与体重呈负相关。因此，体重较低的患者可能会经历更多的药物诱导毒性是合乎逻辑的。
已知伊马替尼是ABCB1的底物，同时也是三磷酸腺苷结合盒转运蛋白ABCG2的底物和抑制剂。ABCG2充当药物外排泵，并在包括肝脏在内的各种正常组织中表达。使用ABCG2抑制剂可以增加组织中ABCG2底物的浓度。PPI是ABCG2抑制剂，可以增加肝脏中伊马替尼的浓度，从而导致肝毒性。此外，PPI本身可引起肝毒性，尽管只有病例报告作为证据。
其他抗酸分泌剂，H2-拮抗剂，不仅是ABCB1的底物，也是抑制剂。在肝脏和胃肠道中，ABCB1介导药物输出以保护器官。然而，与PPI不同，在我们的研究中，H2拮抗剂的伴随给药不是肝毒性的重要因素，这可能是由于H2拮抗剂与伊马替尼代谢相关的其他作用，包括抑制有机阳离子转运蛋白(OCT)。
伊马替尼通过OCT蛋白（溶质载体超家族的成员）转运到细胞中。其中，已知OCT1流入蛋白在介导伊马替尼的摄取中起主要作用。根据先前使用细胞系的研究报告，伊马替尼由ABCB1和人OCT1(hOCT1)转运，hOCT1抑制剂包括维拉帕米、金刚烷胺、普鲁卡因胺和哌唑嗪降低了伊马替尼的摄取。本研究中患者使用的H2拮抗剂，如雷尼替丁和法莫替丁，是hOCT1抑制剂。H2-拮抗剂与伊马替尼的共同给药最初可能通过抑制OCT1来降低伊马替尼的细胞内暴露，从而不仅降低治疗效果，而且还降低包括肝毒性在内的不良反应。
同时，据报道，抗分泌剂如PPI和H2拮抗剂可以通过升高胃pH值来减少许多TKI的吸收，如尼罗替尼、吉非替尼和厄洛替尼。然而，已知伊马替尼受酸还原剂的影响最小。奥美拉唑和抗酸剂的同时给药没有显着改变伊马替尼的AUC或Cmax。
伊马替尼的血浆浓度受CYP3A4诱导剂或抑制剂的影响，因为伊马替尼主要由CYP3A4代谢。酮康唑（一种选择性CYP3A4抑制剂）的共同给药显着增加了伊马替尼24小时的平均Cmax和曲线下面积(AUC24)，分别增加了26%和40%。一项研究表明，同时使用利福平（一种强效CYP3A4诱导剂）可使伊马替尼Cmax和AUC24分别降低54%和68%。相比之下，我们的研究未能证明CYP3A4诱导剂/抑制剂影响肝毒性的发生率和达到肝毒性的时间。这可能是因为样本量小；只有一名患者同时接受CYP3A4诱导剂治疗，四名患者同时接受CYP3A4抑制剂治疗。
Hosmer-Lemeshow检验结果表明，模型对肝毒性风险增加因素的拟合令人满意。本研究的局限性与其回顾性单中心设计有关。此外，大多数（90%）患者有Ⅰ级肝毒性，这可能不影响临床实践。然而，据我们所知，这是第一项调查影响伊马替尼引起的肝毒性的因素的研究。需要涉及更多患者和多中心设计的进一步前瞻性研究来证实这些发现并确定高级别肝毒性的因素。
总之，这项研究表明，肝病或HBV的存在以及PPI的伴随使用与伊马替尼Imatinib诱导的肝毒性有关。考虑到这是一项回顾性单中心研究，我们的研究结果需要通过大型前瞻性多中心研究来证实。详情请扫码咨询：
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