索拉非尼(Sorafenib)在肝癌中的耐药性

　　索拉非尼（Sorafenib）是一种具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制剂，是唯一被批准用于治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 的有效一线药物。尽管它能够提高 HCC 患者的存活率，但由于通过多种机制产生抗性细胞，从长远来看，其成功率很低。在这些机制中，持续索拉非尼治疗的抗血管生成作用导致微血管密度降低，促进肿瘤内缺氧和缺氧诱导因子 (HIF) 介导的细胞反应，有利于选择适应缺氧微环境的耐药细胞。临床数据表明，HCC 患者中过度表达的 HIF-1α 和 HIF-2α 是预后不良的可靠标志。

　　因此，目前的索拉非尼治疗与基因治疗或 HIF 抑制剂的组合已被证明是克服体外和体内索拉非尼耐药性的有希望的方法。由于一个 HIF-α 亚基的消耗会通过补偿环提高另一种 HIF-α 同种型的表达，因此与区分 HIF-α 同种型的疗法相比，同时靶向 HIF-1α 和 HIF-2α 将是一种更有趣的策略。总之，缺氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着相关性，表明靶向 HIF 是提高治疗效率的一种很有前景的方法。

　　索拉非尼的批准基于索拉非尼肝细胞癌评估随机方案 (SHARP) 试验的结果，该试验被证明是有效和安全的。SHARP 是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，涉及 602 名不可切除的 HCC 患者。该试验证明索拉非尼可以提高患者的生存率；然而，反应率非常低（从安慰剂组的 7.9 个月到索拉非尼的 10.7 个月）。

　　除了临床益处外，索拉非尼通常耐受性良好，疲劳、体重减轻、皮疹/脱皮、脱发、掌跖红斑感觉异常、腹泻、厌食、恶心和腹痛是更常见的不良反应。这些结果得到了在亚太地区 271 名患者中进行的 III 期随机、双盲、安慰剂对照试验的支持以及 HCC 治疗决策及其使用 Sorafenib (GIDEON) 治疗的全球调查，其中包括1571 名不可切除的 HCC 患者的异质人群。近年来，各种临床研究还表明，索拉非尼不仅在HCC，而且在其他类型的癌症，包括甲状腺癌，髓细胞性白血病，间皮瘤，肾细胞癌和前列腺癌的抗肿瘤作用。

　　索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是治疗晚期 HCC 患者的唯一有效一线药物。HCC 中的索拉非尼耐药是事实；尽管如此，解释这种抵抗的机制是复杂的，仍然不清楚。HCC 的遗传异质性可以解释原发性耐药的出现。因此，鉴定与索拉非尼原发耐药相关的预测性生物标志物将是非常有益的。索拉非尼靶向多种激酶通路；因此，它还可以同时或连续激活额外的开关和补偿通路——例如 PI3K/Akt 和 JAK/STAT 通路、EMT 和肿瘤缺氧——导致获得性耐药。

　　最近的证据支持缺氧在 HCC 的发展和治疗中起着关键作用。事实上，临床数据已经证明，缺氧标志物HIF-1α和HIF-2α是HCC患者预后不良的可靠指标；即便如此，HIF-2α 的作用取决于细胞环境。

　　长期索拉非尼（Sorafenib）治疗的抗血管生成作用促进微血管密度降低和肿瘤缺氧增强，从而导致 HIF 介导的细胞反应触发对缺氧微环境的适应性机制。毫不奇怪，HIF 已被认为是 HCC 治疗的潜在靶点。使用基因疗法来靶向 HIF 或在当前疗法中添加 HIF 抑制剂已提高了它们的有效性。特别是，在 HIF 过表达的癌症（如 HCC）中，现有药物（如索拉非尼或其他抗血管生成和血管靶向分子）可促进 HIF 的活性。考虑到 HIF-1α 和 HIF-2α 之间的反应转换，需要进行额外的研究来选择针对 HIF 的最佳治疗药物以增强临床结果。

　　不同的临床试验研究了靶向缺氧治疗 HCC 的效果。最近完成的 I 期研究评估了 HIF-1α mRNA 拮抗剂 RO7070179 对系统治疗无效的 HCC 患者的静脉输注效果。其他试验侧重于使用缺氧激活前药 (HAP)，这是专门针对肿瘤缺氧部分的分子。因此，两项早期 I/II 期试验分析了不同 HAP，TH-302 或 PR104，联合索拉非尼，用于无法通过手术切除的晚期 HCC 患者。将于 2020 年 12 月完成的 I 期研究旨在确定 HAP、替拉扎明联合栓塞治疗 HCC 的主要剂量和耐受性。

　　除了抑制缺氧诱导的信号传导外，改善 HCC 氧合可能是克服索拉非尼耐药性的一种有趣方法。事实上，一些研究已经分析的合成四聚体血红蛋白，YQ23，其可以靶向缺氧通过其的氧气输送的便利，以改善治疗HCC的潜在有用。

　　在索拉非尼治疗失败后，有几种药物被提议作为晚期 HCC 的二线治疗药物，其中一些药物正在临床试验中进行评估。目前，只有酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼和人免疫球蛋白 G4 单克隆抗体纳武单抗获得批准由 FDA 批准用于先前使用索拉非尼治疗的 HCC。进一步研究侧重于阐明索拉非尼耐药性所涉及的机制将有助于更好地理解并有助于提出更有效的策略来提高治疗效果。微信扫描下方二维码了解更多：