米托坦(mitosane)对共同给药药物的药代动力学影响

　　米托坦（mitosane）对共同给药药物的药代动力学 (PK) 的影响大多未知。本研究的目的是描述米托坦对表型探针咪达唑仑和酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼 PK 的影响。在自愿参加舒尼替尼药代动力学研究的 9 名患者中有 2 名进行了意外观察。两名患者都被诊断出患有肾上腺皮质癌 (ACC) 并暴露于米托坦。舒尼替尼 PK 研究旨在确定 CYP3A4 活性与舒尼替尼暴露之间的关系，使用 7.5 mg 咪达唑仑口服作为表型探针。

　　在稳态舒尼替尼 PK（第 14 天和第 20 天之间）收集用于咪达唑仑、1-羟基-咪达唑仑和舒尼替尼 PK 分析的系列血样。为了证实米托坦暴露患者的这一观察结果，在另外两名接受 ACC 和米托坦治疗的患者中评估了咪达唑仑 PK。

　　结果：4 名接受米托坦治疗的患者显示出高度诱导的 CYP3A4 活性，即使在研究开始前几个月中断米托坦治疗后，与其他 7 名患者相比，咪达唑仑暴露量减少反映了这一点。与米托坦联合治疗的两名患者的舒尼替尼暴露量降低。

　　结论：米托坦对 CYP3A4 活性具有强而持久的诱导作用，这将导致与多种药物的临床相关相互作用，因为许多药物都被这种酶代谢。

　　米托坦用于治疗肾上腺皮质癌 (ACC) 。米托坦的肾上腺皮质溶解作用是由活性代谢中间体（酰氯代谢物）与未知的肾上腺蛋白共价结合产生的。仔细监测血清米托坦水平很重要，因为米托坦的治疗窗很窄。米托坦水平 >14 mg/l 是治疗效果所必需的，而血清药物水平 >20 mg/l 与相当大的副作用相关，尤其是神经毒性。由于米托坦在脂肪组织中积累，血浆消除半衰期非常长（18-159 天）。因此，达到稳态 PK 可能需要数月时间，相反，在停用米托坦后观察血浆水平下降也需要数月时间。不幸的是，尽管用米托坦治疗，许多患者仍表现出进展性疾病。因此，需要更有效的额外治疗方式，包括综合化疗。

　　令人惊讶的是，几乎没有关于米托坦代谢途径的任何信息，也没有关于米托坦对共同给药药物代谢的潜在影响的信息。然而，与米托坦在化学上密切相关的有机氯杀虫剂会诱导微粒体肝酶。相应地，一份病例报告描述了米托坦和抗凝剂华法林之间的相互作用，导致华法林需求增加，表明米托坦诱导代谢酶。此外，在米托坦治疗中，两名患者描述了类固醇需求的显着增加，但在临床实践中普遍观察到，这可以通过肝微粒体酶诱导来解释。此外，由于米托坦治疗而导致的出血时间增加明显是由血小板功能缺陷引起的。有争议的是，由于胆固醇合成增加，米托坦诱导的高胆固醇血症被认为是由细胞色素 P450 介导的反应抑制引起的。

　　在本报告中，使用表型探针咪达唑仑描述了米托坦对细胞色素 P450 (CYP) 3A4 活性的影响。咪达唑仑被 CYP3A4 广泛代谢，并在较小程度上被 CYP3A5代谢。它用作表型探针来确定 CYP3A4的活性。此外，我们描述了米托坦对口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼暴露的影响。舒尼替尼也被 CYP3A4 代谢为同样活性的代谢物 SU12662，后者被 CYP3A4 进一步代谢为无活性部分。

　　在两名暴露于米托坦的 ACC 患者中观察到舒尼替尼和咪达唑仑对 PK 的显着影响。最初的舒尼替尼 PK 研究旨在确定 i) CYP3A4 活性与舒尼替尼暴露之间的关系和 ii) 葡萄柚汁对舒尼替尼暴露的影响。两名 ACC 患者均表现出异常的 PK 特征，例如舒尼替尼和咪达唑仑暴露量显着降低，而 1-羟基-咪达唑仑暴露量升高。为了证实这一偶然的观察结果，使用咪达唑仑作为表型探针评估了另外两名接受米托坦治疗的患者的 CYP3A4 活性。迄今为止，共有 9 名患者被纳入原始 PK 研究。两名患有转移性 ACC 的患者（一名男性；46 岁，72 公斤，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 = 1 和一名女性；42 岁，65 公斤，ECOG 体能状态 = 1）尽管接受米托坦治疗，但仍显示疾病进展并连续与舒尼替尼共同治疗作为实验疗法。其他七名患者（一名女性和六名男性；两名胃肠道间质瘤、两名转移性肾细胞癌、一名前列腺癌、一名脊索瘤和一名骨肉瘤；中位（范围）年龄 = 60 (41-77)；体重 = 82 kg (68–98)；ECOG 体能状态 = 1) 使用舒尼替尼而不使用米托坦治疗。另外两名患者（两名女性，71-72 岁，52-88 kg，ECOG 体能状态 1-1）被诊断为转移性 ACC，并接受了米托坦治疗。

　　在最初的 PK 研究中，米托坦治疗与咪达唑仑和舒尼替尼的诱导代谢有关。这一偶然的观察结果在另外两名接受米托坦治疗的患者身上得到了证实，他们也表现出显着诱导的咪达唑仑代谢。由于咪达唑仑主要由CYP3A4与CYP3A5，ABCB1，ABCG2和亲和力少产生代谢变化，我们的观察是最有可能对CYP3A4活动（米托坦的强烈诱导作用的结果）。本报告中的少数患者似乎是一种限制。然而，米托坦对 CYP3A4 活性的影响非常令人信服，因为暴露于母体化合物（咪达唑仑）以及代谢物（1-羟基-咪达唑仑）在每位患者中显示出相似的模式。此外，再次接受治疗的患者中咪达唑仑和 1-羟基-咪达唑仑的水平完全符合预期。

　　这一观察结果在临床上具有高度相关性，因为许多药物是通过 CYP3A4 代谢的，例如辛伐他汀、克拉霉素、环孢菌素。因此，如咪达唑仑和舒尼替尼所观察到的那样，米托坦的共同给药将导致相当大的药物相互作用。米托坦对 CYP3A4 的这种诱导作用显然是极其有效的，即使与所描述的最强的 CYP3A4 诱导剂相比，利福平也是如此。

　　四名患者中有三名在药物相互作用研究时的米托坦血浆浓度低于治疗水平（即<14 mg/l）。米托坦暴露水平可能会影响对 CYP3A4 的影响程度。然而，在这组患者中，米托坦暴露水平与咪达唑仑暴露减少和 1-羟基咪达唑仑暴露增加之间没有观察到相关性。

　　总之，在本药代动力学研究中，我们观察到米托坦（mitosane）非常强的 CYP3A4 诱导作用，这导致与舒尼替尼的药物相互作用相当大，即使在停止米托坦治疗 2 个月后也是如此。米托坦的这种强 CYP3A4 诱导作用也会影响其他药物的 PK，这些药物由 CYP3A4 代谢，因此会导致相当大的药物相互作用。我们不能排除米托坦对其他代谢酶的额外影响。因此，所有用米托坦治疗 ACC 患者的医生都应该意识到这些潜在的药物相互作用，这可能导致共同给药的药物无意中治疗失败。微信扫描下方二维码了解更多：