阿昔替尼(Axitinib)说明书

　　自 2005 年以来，批准的转移性肾细胞癌的一线治疗包括靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFRs) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)。阿昔替尼（Axitinib）是一种口服第二代 TKI 和有效的 VEGFR 抑制剂，对 VEGF 家族受体的半数最大抑制浓度比其他 TKI 低 10 倍。阿昔替尼在肾细胞癌 (RCC) 患者中的活性已在各种环境中进行了研究，特别是作为二线治疗。在这种情况下，与索拉非尼相比，基于临床剂量递增的阿昔替尼在一项获得美国食品和药物管理局批准的随机 III 期试验中证明了无进展生存期的改善。

　　肾细胞癌 (RCC) 是一种常见的癌症，占估计的男性癌症新病例的 5% 和估计的女性癌症新病例的 3%。阿昔替尼是一种口服第二代 TKI，其显着特征是其 VEGF 受体特异性。阿昔替尼有 1、3、5 和 7 毫克包衣片剂。推荐的起始剂量为 5 毫克，每天两次，无论是否与食物一起服用。治疗以连续的每日给药进行。建议根据个人耐受性调整剂量。对于 2 周后耐受良好的患者（无不良事件等级 >2 级且血压无升高 >150/90 mmHg 或引入抗高血压治疗），剂量应增加至 7 mg，每天 2 次。按照相同的标准，阿西替尼 7 mg 每天两次的良好耐受性可能导致剂量增加至 10 mg，每天两次。相反，不良反应可能需要中断治疗并在剂量减少至 3 mg 每天两次并进一步减少至 2 mg 每天两次后重新引入。不建议根据年龄、种族、性别、体重、进行剂量调整肾功能或药物代谢酶基因型。

　　阿昔替尼药代动力学

　　口服，阿昔替尼（Axitinib）被迅速吸收并在 4 小时后达到最大血浆浓度（中位T最大值为 2.5 至 4.1 小时）。关于生物利用度，禁食和进食状态之间没有临床显着差异，平均生物利用度为 58%。与隔夜禁食相比，与隔夜禁食相比，与中等热量餐一起给药可将阿西替尼的暴露量从 10% 降低，而与隔夜禁食相比，高脂肪餐会导致暴露量增加 19%。阿昔替尼的吸收取决于 pH 值，在酸性 pH 值下吸收更高，但抗酸剂对阿昔替尼曲线下面积的影响有限，因此在阿昔替尼治疗期间不是禁忌症。在治疗剂量下，阿昔替尼具有超过 99% 的高蛋白结合率，并优先与白蛋白结合。因此，必须特别注意低白蛋白血症患者。阿昔替尼表观分布容积为 160 L。在稳态时，阿昔替尼药代动力学在 1–20 mg 剂量范围内近似线性。阿昔替尼主要在肝脏中通过 CYP3A4/5 代谢，在较小程度上通过 CYP1A2、2C19 和 UGT1A1 代谢，产生无药理学活性的代谢物。因此，当阿昔替尼与已知的 CYP3A4/5 诱导剂或抑制剂合用时应注意。然而，阿昔替尼不被视为细胞色素诱导剂或抑制剂，而是外排转运蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 和肝有机阴离子转运多肽 (OATP1B1) 的底物。阿昔替尼已被证明在体外抑制外排转运蛋白 P-gp，但在治疗血浆浓度下不抑制。由于肝胆排泄，阿昔替尼主要在粪便中消除，而阿昔替尼肾排泄占<20%。未改变的阿昔替尼仅在粪便中检测到，尿液中未检测到。在中度肝功能不全（Child-Pugh B）但轻度肝功能不全（Child-Pugh A）患者中观察到阿昔替尼血浆浓度显着增加。在长期给药期间，阿昔替尼的消除保持不变，无需考虑自诱导或自抑制。阿昔替尼的半衰期比其他 TKI 短，从 2.5 到 6.1 小时不等，证明其每天两次的处方时间表是合理的。由于半衰期短，预计在 <3 天内达到稳态，并且在治疗中断后血浆浓度迅速下降。阿昔替尼 5 mg 每天两次给药后，稳态时的中位血浆浓度-时间曲线为 322 ng h/mL，观察到的中位最大血浆浓度为 28.5 ng/mL。与大多数 TKI 一样，阿昔替尼显示出重要的药代动力学变异性。在 5 mg 每天两次标准剂量下，血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 的个体差异估计约为 80%。这种个体差异在静脉或口服给药后完全相同，表明代谢作用大于吸收作用。估计个体内变异约 20% 至 22%。

　　阿昔替尼副作用/不良反应

　　阿昔替尼（Axitinib）耐受性良好，具有 VEGFR-TKI 的预期不良事件。大多数情况下，这些不良事件可以通过剂量调整或中断和支持性护理来控制和逆转。根据 AXIS III 期试验，观察到的常见不良事件是消化问题（主要是腹泻、恶心和厌食）、抗血管生成已知不良事件（如高血压）、疲劳和发音困难。它们发生在超过三分之一的接受治疗的人群中。血清样本的实验室检查显示，主要是肌酐升高、低钙血症、贫血和淋巴细胞减少。不寻常的不良事件很少见，主要是发音困难和血红蛋白升高。没有与阿昔替尼治疗相关的死亡。长期接触的有限数据显示了有利的毒性特征，大多数不良事件的发生率下降或稳定。在接受阿昔替尼治疗超过 2 年的患者中，观察到蛋白尿、外周水肿、血肌酐升高、淀粉酶升高和心肌梗塞的不良事件发生率增加。这需要进一步监测，因为可能出现罕见的 VEGFR-TKI 类毒性。VEGFR-TKI 的心血管事件很常见，并且可能很严重。高血压在阿昔替尼治疗期间很常见。这是 I 期研究中的第一个剂量限制性毒性，在 III 期 AXIS 试验中，40.4% 的治疗患者报告了高血压，其中 15.6% 为 3-4 级高血压。血压升高通常在治疗的第一个月内开始，有时在第一周内开始。与其他抗血管生成药物类似，应在开始使用阿昔替尼之前控制高血压，并在治疗期间（使用适当的抗高血压药物）谨慎监测和治疗，目标是血压 <140/90 mmHg，根据血管生成委员会召集的心血管毒性小组的规定国家癌症研究所研究药物指导委员会的工作组。对于其他 TKI，在开始治疗前和治疗期间应定期监测甲状腺功能，并在甲状腺功能减退的情况下补充。

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