尼达尼布（Nintedanib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗特发性肺纤维化和腺癌肿瘤组织学晚期非小细胞癌患者。尼达尼布与血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 的激酶结构域竞争性结合。对健康志愿者和晚期癌症患者的研究表明，尼达尼布具有与时间无关的药代动力学特征。尼达尼布的最大血浆浓度在口服给药后约 2-4 小时达到，此后至少呈双指数下降。在 50-450 mg 每天一次和 150-300 mg 每天两次的研究剂量范围内，尼达尼布暴露量的增加与剂量成正比。尼达尼布通过水解酯裂解代谢，导致游离酸部分的形成，随后被葡萄糖醛酸化并排泄到粪便中。少于 1% 的药物相关放射性在尿液中被消除。尼达尼布的终末消除半衰期约为 10-15 小时。每天两次重复给药后的积累可以忽略不计。性别和肾功能对尼达尼布的药代动力学没有影响，而种族、低体重、高龄和吸烟的影响在尼达尼布暴露的患者间变异范围内，不需要调整剂量。不推荐中度或重度肝功能损害患者使用尼达尼布，应密切监测轻度肝功能损害患者并相应调整剂量。尼达尼布发生药物相互作用的可能性很小，特别是与由细胞色素 P450 酶代谢的药物相互作用。与 P-糖蛋白转运蛋白的强效抑制剂或诱导剂同时治疗会影响尼达尼布的药代动力学。在研究剂量为 200 mg 每天两次时，尼达尼布没有致心律失常的潜力。
特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性、进行性、纤维化形式的间质性肺病，原因不明，其特征是胶原蛋白沉积过多和紊乱，肺实质瘢痕形成，导致肺功能不可逆的丧失。虽然潜在的发病机制仍然难以捉摸，但多种生长因子和信号通路似乎参与了 IPF 的发病机制，为治疗干预提供了各种目标。
尼达尼布是一种有效的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可阻断多种受体的激酶活性，包括受体酪氨酸激酶 (RTK) VEGFR 1-3；PDGFR-α和-β；和 FGFR 1-3。通过竞争性和可逆性抑制 VEGFR、PDGFR 和 FGFR 的三磷酸腺苷 (ATP) 结合口袋，尼达尼布阻断对肺成纤维细胞的增殖、迁移和转化至关重要的细胞内信号通路，以及增殖和肿瘤组织中内皮细胞和血管周围细胞（周细胞和血管平滑肌细胞）的存活。
尼达尼布还阻断几种非 RTKs (nRTKs) 的活性，包括 FLT-3（Fms 样酪氨酸蛋白激酶-3）、RET（ret 原癌基因）和 Src 家族成员，包括 Lck （淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶），林恩（酪氨酸蛋白激酶Lyn的）和Src（原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC）激酶。Src 家族激酶已被证明在肺纤维化的发病机制中发挥作用。
尼达尼布（Nintedanib）与 VEGFR 1-3、PDGFR-α 和 -β 以及 FGFR 1-3 的细胞内受体激酶结构域的 ATP 结合口袋的竞争性结合抑制了这些受体的酪氨酸激酶活性，从而干扰了交叉自磷酸化受体同源二聚体和阻断信号级联反应。尼达尼布已被证明可抑制介导肺成纤维细胞增殖和迁移的 FGFR、PDGFR 和 VEGFR 信号级联反应。它抑制促进血管生成的三种细胞类型中的蛋白激酶信号通路，内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞，从而抑制细胞增殖和凋亡。
在无细胞体外激酶测定中，尼达尼布显示出纳摩尔级抑制所有三种 VEGFR 亚型 PDGFR-α 和 -β 以及 FGFR-1、-2 和 -3 。在基于细胞的测定中，VEGFR-2 转染的 NIH3T3 细胞暴露于尼达尼布 1 小时后，VEGFR-2 磷酸化的抑制持续至少 32 小时，表明存在持续的抑制作用。
在临床前疾病模型中，尼达尼布在肺纤维化动物模型中显示出抗纤维化作用，突出表现为肺总胶原蛋白显着减少，组织学分析显示纤维化减少。尼达尼布发挥抗炎作用，表现为支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞和中性粒细胞计数显着减少、炎性细胞因子减少以及肺组织组织学分析中炎症和肉芽肿形成减少。其他数据显示，尼达尼布可显着降低类风湿性关节炎相关间质性肺病小鼠模型中的肺胶原蛋白水平。
尼达尼布还在系统性硬化症 (SSc) 的临床前模型中证明了抗纤维化作用，SSc 是一种病因不明的免疫介导的风湿性疾病，其特征是皮肤和内脏器官的纤维化以及血管病变。在 SSc 的两个临床前小鼠模型中，尼达尼布有效抑制成纤维细胞活化并发挥有效的抗纤维化作用 。在另一个小鼠模型中，尼达尼布改善了肺动脉高压、破坏性微血管病变以及肺和皮肤纤维化的组织学特征。
尼达尼布（Nintedanib）还有效地干扰了肿瘤血管系统的形成和维持，导致肿瘤生长抑制和停滞。在小鼠异种移植模型中使用尼达尼布治疗导致肿瘤微血管密度、周细胞血管覆盖率和肿瘤灌注迅速降低，并导致包括 NSCLC 在内的不同人类癌症类型模型中的肿瘤生长显着抑制。微信扫描下方二维码了解更多：
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