曲美替尼(Trametinib)可调节癌症多药耐药性

　　三磷酸腺嘌呤 (ATP) 结合盒 (ABC) 转运蛋白的过度表达是癌细胞中多药耐药 (MDR) 的主要原因之一。曲美替尼（Trametinib）是一种新型的特异性小分子丝裂原激活细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，目前在临床上用于治疗黑色素瘤。在这项研究中，我们研究了曲美替尼对 ABC 转运蛋白介导的 MDR 的影响。Trametinib 显着增强了两种 ABCB1 底物长春新碱和多柔比星对过表达 ABCB1 的癌细胞的生长抑制、细胞周期阻滞和细胞凋亡的诱导作用，但对 ABCC1 和 ABCG2 没有作用。此外，曲美替尼不会改变非 ABCB1 底物顺铂的敏感性。从机制上讲，曲美替尼有效地阻断了 ABCB1 的药物外排活性，以增加罗丹明 123 和阿霉素的细胞内积累，并刺激 ABCB1 的 ATP 酶而不改变 ABCB1 的表达。重要的是，曲美替尼显着增强了长春新碱对裸鼠中 ABCB1 过表达癌细胞异种移植物的作用。预测的结合模式显示了曲美替尼在 ABCB1 的大药物结合腔内的疏水相互作用。因此，我们的研究结果可能对使用曲美替尼联合治疗癌症具有重要意义。曲美替尼显着增强了长春新碱对裸鼠中 ABCB1 过表达癌细胞的异种移植物的作用。预测的结合模式显示了曲美替尼在 ABCB1 的大药物结合腔内的疏水相互作用。因此，我们的研究结果可能对使用曲美替尼联合治疗癌症具有重要意义。曲美替尼显着增强了长春新碱对裸鼠中 ABCB1 过表达癌细胞的异种移植物的作用。预测的结合模式显示了曲美替尼在 ABCB1 的大药物结合腔内的疏水相互作用。因此，我们的研究结果可能对使用曲美替尼联合治疗癌症具有重要意义。

　　Trametinib (Mekinist, GSK1120212) 是一种新型选择性和高效的丝裂原激活细胞外信号调节激酶 (MEK) 小分子抑制剂，对 MEK1 和 MEK2的半高 IC50为 0.7-14.9 nM，它们是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路控制致癌细胞增殖、存活、侵袭、血管生成和死亡等 。临床前实验表明，曲美替尼通过在体外和体内诱导细胞周期停滞、凋亡和生长抑制，在多种癌症模型中具有广泛的抗癌活性，尤其是在 MAPK 通路中具有 BRAF 和 KRAS 激活突变的癌细胞中。在一项对 206 名晚期实体瘤患者进行的多中心 1 期剂量递增试验中，评估曲美替尼的安全性、药代动力学、药效学和疗效数据，最大耐受剂量为 3 mg，每日一次，有效半衰期约为 4 天，并记录了活性通路抑制和临床活性。另一项针对 97 名晚期黑色素瘤患者的 1 期研究显示，曲美替尼在黑色素瘤中具有显着的临床活性 。以下对转移性 BRAF 突变黑色素瘤患者进行的两个队列开放标签、两阶段、II 期试验观察到曲美替尼具有显着的临床活性，最常见的副作用包括皮肤相关毒性、外周水肿、恶心、瘙痒、腹泻,和疲劳。在 322 名患有 V600E 或 V600K BRAF 突变的转移性黑色素瘤患者的 3 期试验中，与达卡巴嗪或紫杉醇相比，曲美替尼改善了无进展生存期和总生存期。基于这些数据，2013 年 5 月，FDA 批准曲美替尼作为单药用于 V600E 或 V600K BRAF 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此外，FDA 加速批准曲美替尼与 BRAF 抑制剂达拉非尼的联合治疗。 2014 年 1 月的患者，基于联合治疗显示的改善的中位无进展生存期和反应率。目前，曲美替尼联合其他化疗药物治疗多种癌症的研究正在进行中。在这项研究中，我们证明曲美替尼通过直接拮抗 ABCB1 的药物外排活性，在体外和体内显着使 ABCB1 介导的 MDR 癌细胞对化疗药物敏感。

　　在本研究中，我们发现曲美替尼显着增强了长春新碱和阿霉素对过表达 ABCB1 而不是 ABCC1 和 ABCG2 的癌细胞的生长抑制、细胞周期阻滞和细胞凋亡诱导的作用。机制上，曲美替尼有效阻断 ABCB1 的药物外排活性，增加罗丹明 123 和多柔比星的细胞内积累，并刺激 ABCB1 的 ATPase 而不改变 ABCB1 的表达，表明曲美替尼可能作为 ABCB1 的底物抑制其功能.这与最近发表的一篇文章一致，该文章表明 ABCB1 在限制曲美替尼的脑分布中起着重要作用，表明曲美替尼是 ABCB1 的底物。因此，当曲美替尼与ABCB1-底物药物在体内联合给药时，这些药物的安全性和有效性可能会相互影响。在我们的案例中，曲美替尼与长春新碱的组合显着抑制了裸鼠中过表达 ABCB1 的异种移植肿瘤的生长，而没有减轻体重，表明此处的组合方案是安全有效的。此外，据报道，通过与拉帕替尼或帕尼单抗和曲妥珠单抗联合治疗，曲美替尼对患者来源的胰腺癌异种移植物生长的抑制作用增强。Trametinib 还增强了 5-氟尿嘧啶对人结肠癌细胞的疗效，并且与二甲双胍对 NRAS 突变癌症的细胞活力和肿瘤生长具有协同作用。在 31 名晚期实体瘤患者的 Ib 期研究中，曲美替尼与吉西他滨联合给药是可行的，加入曲美替尼可能会增加吉西他滨相关的骨髓抑制，尽管药代动力学表明两种药物联合用药的暴露量没有变化。然而，在随后对 160 名先前未经治疗的转移性胰腺癌患者进行的 II 期研究中，在吉西他滨中加入曲美替尼并没有改善总生存期、无进展生存期、总缓解率和缓解持续时间。在缺乏 V600 BRAF 突变的黑色素瘤患者的 I 期试验中，曲美替尼可以安全地与每周紫杉醇一起以全单药剂量给药，并具有有希望的无进展和总生存期。同时使用曲美替尼和 mTOR 抑制剂依维莫司进行治疗会导致频繁的治疗相关不良事件，在 67 名晚期实体瘤患者的 Ib 期试验中，药效学数据并未表明这两种药物之间存在药物相互作用。在 20 名实体瘤和多发性骨髓瘤患者的 I 期研究中，曲美替尼联合 AKT 抑制剂 afuresertib 在连续每日给药时耐受性较差，但在间歇给药时可耐受。在另一项对 113 名晚期实体瘤患者进行的 Ib 期试验中，曲美替尼和 PI3K 抑制剂 buparlisib 的联合治疗对 KRAS 突变的卵巢癌患者显示出有希望的抗肿瘤活性，但由于频繁的剂量中断，联合治疗的长期耐受性具有挑战性和减少毒性。总之，曲美替尼与其他抗癌药物，特别是 ABCB1 底物化疗药物的组合需要在临床前模型或临床试验中进一步研究。

　　总之，我们的结果表明，曲美替尼（Trametinib）通过直接阻断 ABCB1 的药物外排功能，在体外和体内显着拮抗 ABCB1 介导的癌症 MDR，这得到了预测的结合模式的支持，该模式显示了曲美替尼在大分子中的疏水相互作用。 ABCB1的药物结合腔。因此，我们的研究结果可能对使用曲美替尼联合治疗癌症具有重要意义。微信扫描下方二维码了解更多：